Pergunta:

• Romosozumabe é seguro e eficaz no aumento da massa óssea de homens com osteoporose?

Background:

A osteoporose em homens é frequentemente subtratada, apesar do elevado risco de fraturas e da alta mortalidade associada. O romosozumabe, um anticorpo monoclonal que inibe a esclerostina, promove a formação óssea e diminui a reabsorção. Sua eficácia em mulheres com osteoporose na pós-menopausa já havia sido demonstrada nos estudos FRAME e ARCH. No entanto, a eficácia do medicamento em homens ainda precisava ser confirmada. Nesse contexto, o estudo BRIDGE avaliou o efeito do romosozumabe em homens com osteoporose. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado controlado por placebo

• Estudo tipo bridging - realizado para avaliar se uma evidência atual já estabelecida é aplicável e segura em outra situação, como em uma região geográfica diferente ou, neste caso, em outra população. Geralmente, esse tipo de estudo é conduzido com uma amostra menor, devido à comprovação prévia já estabelecida.

• Randomização 2:1 (romosozumabe:placebo)

• Duplo-cego

• Multicêntrico (31 centros na Europa, América do norte, América latina e Japão)

• Uma amostra com 225 pacientes (150 romosozumabe e 75 placebo) foi prevista para ter 99% de poder e alfa bicaudal de 5% para demonstrar a diferença entre os grupos na mudança da densidade mineral óssea (DMO) aos 12 meses em relação ao basal. Estimou-se uma diferença de 10%, 4% e 3,7% dos sítios lombar, fêmur total e colo de fêmur, respectivamente.

• Financiado pela indústria (Amgen Inc., UCB Pharma, Astellas Pharma).

População:

• Homens com osteoporose incluídos entre 2014 e 2016

Critérios de Inclusão:

• Homens entre 55 e 90 anos com osteoporose (T-score ≤ -2,5 ou ≤ -1,5 com fratura de fragilidade prévia exceto femoral)

Critérios de Exclusão:

• T-score <-3,5

• História de fratura de fêmur

• Doença óssea ativa

• Uso de medicação que interfira no metabolismo ósseo (bisfosfonatos, teriparatide, análogos do PTH, denosumabe)

Intervenção:

• 210 mg de romosozumabe SC 1x ao mês por 12 meses

Controle: 

• Placebo mensal SC 1x ao mês por 12 meses

Outros Tratamentos e Definições:

Todos os pacientes receberam vit D 600-800 UI/d e cálcio 500-1000mg/d

Desfechos:

• Primário: mudança da DMO em sítio lombar aos 12 meses em relação ao basal

• Secundários: mudança da DMO em sítio de fêmur total e colo de fêmur aos 12 meses e nos sítios lombar, fêmur total e colo de fêmur aos 6 meses, mudança em marcadores de turnover ósseo, alteração na histomorfometria de biópsia óssea (realizada em subgrupo de pacientes, 11 no grupo romosozumabe e 9 do placebo) e avaliação de efeitos colaterais

• Segurança: efeitos adversos reportados pelos médicos do centro, eventos adversos graves eram avaliados por uma comissão independente. 

Características dos Pacientes:

• 245 pacientes incluídos

• Romosozumabe (N=163) x Placebo (N=82)

• Média de idade em anos: 72,4 x 71,5

• T-score em coluna lombar: -2,22 x -2,33

• T-score em fêmur total: -1,92 x -1,92

• T-score em colo de fêmur: -2,34 x -2,30 

• P1NP em mcg/L: 48 x 45,2

• CTX em ng/mL: 346 x 350 

• Vit D em ng/mL:  28,4 x 27,3

• Fratura prévia: 52,8% x 56,1%

• Tabagismo atual: 16,6% x 20,7%

• DM: 33,7% x 40,2%

• Hipogonadismo (testosterona total <250 ng/dL): 23,9% x 17,1%

Resultados:

• Rososumabe foi melhor que o placebo na mudança da DMO da coluna lombar, quadril total e colo de fêmur aos 12 meses. 

 

 

• Aos 12 meses, o grupo romosozumabe teve um aumento significativamente maior na DMO da coluna lombar (12,1% vs 1,2% no placebo; p<0,001), quadril total (2,5% vs -0,5%; p<0,001) e colo de fêmur (2,2% vs -0,2%; p<0,001).

• O grupo romosozumabe teve aumento precoce de marcador de formação óssea no 1º mês (média de mudança em relação ao basal de 85,8% vs 1,2%) e no 3º mês (25,4% vs -2,4%) em relação ao grupo placebo, no 6° mês não havia diferença nos níveis do marcador entre os grupos e ao final de 12 meses a diferença se inverteu (-19,7% vs -6,2%).

• Houve também redução precoce no marcador de reabsorção óssea. Essa tendência se manteve ao longo dos 12 meses do estudo.

• A avaliação histomorfométrica das biópsias demonstrou redução marcante da reabsorção óssea no grupo romosozumabe

• A incidência de qualquer evento adverso foi semelhante entre os grupos (75,5% no grupo romosozumabe vs 80,2%), bem como a incidência de eventos adversos graves (12,9% vs 12,3%).  

• O grupo romosozumabe apresentou maior incidência de eventos cardiovasculares graves (8 pacientes [4,9%] vs 2 [2,5%] no placebo).

• Não houve casos de fratura atípica de fêmur nem de osteonecrose de mandíbula

Conclusões:

• O tratamento com romosozumabe por 12 meses foi eficaz no aumento da massa óssea e seguro em homens com osteoporose.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico com maior validade externa

• Comparação direta com placebo reforça a eficácia do romosozumabe em aumentar a DMO

• A randomização 2:1 permite que uma droga com alta plausibilidade biológica de eficácia e segurança seja administrada a um número maior de pessoas e reduz o número de pessoas expostas ao placebo.

• O fato de ser um estudo do tipo Bridging possibilitou a obtenção de resultados significativos com uma amostra menor. 

Pontos Fracos:

• Assim como a maioria de outros trials com enfoque em osteoporose em homens, este estudo não incluiu desfechos de fratura.

• Embora adequada para o desfecho analisado, a amostra pequena dificulta a análise dos resultados de segurança para eventos incomuns - como os cardiovasculares que ocorreram em somente 10 pacientes do total amostral - podendo ser um resultado espúrio, isto é, devido ao acaso.

• Além da amostra pequena para avaliar eventos adversos pouco frequentes, o resultado da maior incidência de eventos cardiovasculares graves no grupo romosozumabe pode ter sido afetada pelo fato do grupo ter mais pacientes com histórico cardiovascular (77,3% vs 71,6% no grupo placebo) e menos pacientes em uso de medicações cardioprotetoras (57,1% vs 61,7% no placebo).

• A falta de comparação com outros tratamentos amplamente utilizados na prática clínica, como bisfosfonatos ou denosumabe, impede a conclusão sobre equivalência, não-inferioridade ou superioridade entre essas medicações e o romosozumabe. 

• Dois funcionários da indústria farmacêutica (Amgen Inc.) que não estão na lista de autores foram responsáveis pela concepção e desenho do estudo, escrita e assistência editorial.