Pergunta

• O Rituximabe (RTX) é eficaz e seguro em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) extrarrenal em atividade moderada a grave?

Background

• O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune heterogênea que pode causar danos graves aos órgãos, exigindo cuidados abrangentes. As células B desempenham papéis críticos na patogênese do LES, como produção de autoanticorpos e ativação de células T, tornando-as alvos importantes para novas terapias. O rituximabe (RTX), um anticorpo monoclonal que atinge células B CD20-positivas, é aprovado para linfoma não-Hodgkin e artrite reumatoide, e estudos iniciais sugeriram sua eficácia potencial no LES. Este estudo, portanto, teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança do RTX em LES extrarrenal em atividade moderada a grave ao longo de 52 semanas.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado da fase II/III

• Multicêntrico (55 centros da América do Norte)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber RTX ou placebo. Ambos adicionados à prednisona (administrada de acordo com o protocolo) e ao regime imunossupressor basal.

População

• Pacientes com LES extrarrenal com atividade moderada a grave. 

Critérios de Inclusão

• Idade de 16 a 75 anos

• Preencher 4 critérios de LES do American College of Rheumatology (ACR) 

• FAN positivo

• Doença ativa na triagem, definida como ≥ 1 sistema orgânico com uma pontuação A da British Isles Lupus Assessment (BILAG) (atividade grave da doença) ou ≥ 2 sistemas orgânicos com uma pontuação BILAG B (atividade moderada da doença)

• Uso estável de 1 medicamento imunossupressor na entrada, que fosse capaz de ser continuado durante o estudo

Critérios de Exclusão

• Lúpus grave do SNC ou lúpus com ameaça de órgãos ou quaisquer outras condições ativas que exijam uso significativo de corticosteróides ou tratamento recente com ciclofosfamida ou inibidor de calcineurina (dentro de 12 semanas de triagem)

• Histórico de neoplasia ou infecção recorrente ou infecção crônica grave ou doença médica não controlada

• Gravidez ou planejamento de gravidez

• Tratamento anterior com terapia direcionada a células B

• Nível de TGO ou TGP 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN), nível de amilase ou lipase 2 vezes o LSN ou nível de creatinina sérica > 2,5 mg/dl

• Contagem de neutrófilos < 1,0 x 10³/µl ou Hb < 7 mG/dl (a menos que causada por anemia hemolítica devido ao LES) ou plaquetas < 10.000/ µl

• Resultados positivos de sorologia para hepatite B ou hepatite C

Intervenção

• Rituximabe (1.000 mg) intravenoso nos dias 1, 15, 168 e 182

Controle

• Placebo intravenoso nos dias 1, 15, 168 e 182

Desfechos

• Primário: proporção de pacientes que atingiram uma resposta clínica significativa, definida como pontuações BILAG C ou melhores em todos os sistemas na semana 24, sem ocorrência de flares graves até a semana 52. Além disso, era necessário que essa resposta fosse mantida sem flares moderados ou graves durante o restante do estudo.

• Secundários:a análise da pontuação BILAG, a proporção de respostas clínicas, o tempo até o primeiro surto, a qualidade de vida pelo LupusQoL, o uso de prednisona ≤10 mg/dia e a avaliação de segurança..

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Total = 257 pacientes // Masculino 9% e Feminino 91%

• Grupo Placebo (N=88) x Grupo Rituximabe (N=169):

• Idade (anos): 40,5 ± 12,8 x 40,2 ± 11,4

• Raça (%):

  • Branca: 55,7% x 56,2%

  • Afro-americana: 27,3% x 23,7%

  • Hispânica: 9,1% x 14,2%

  • Asiática/Ilhas do Pacífico: 5,7% x 3,6%

  • Outras: Placebo 2,2% x 1,1%

• Duração da doença (anos): 8,7 x 8,5

• Uso de prednisona a longo prazo: 53,4% x 58,6%

• Dosagem de prednisona na triagem:

  • 0,5 mg/kg/dia: 61,4% x 62,7%

  • 0,75 mg/kg/dia: 29,5% x 32,0%

  • 1,0 mg/kg/dia: 9,1% x 5,3%

• Uso de imunossupressores de base:

  • Azatioprina: 36,4% x 32,0%

  • Metotrexato: 27,3% x 27,8%

  • Micofenolato de mofetila: 36,4% x 39,6%

• Atividade da doença:

  • Escore do índice BILAG na entrada:

• ≥1 escore A: 56% x 51%

• Nenhum escore A e ≥3 escores B: 22% x 31%

• Apenas 2 escores B: 22% x 18,0%

• Escore global do índice BILAG (média): 14,5 x 14

• Órgãos do LES na linha de base:

  • Geral:

    • Escore A: 12,5% x 8,3%

    • Escore B: 31,8% x 31,4%

  • Mucocutâneo:

    • Escore A: 13,6% x 16%

    • Escore B: 58% x 56,2%

  • Neurológico:

    • Escore A: 3,4% x 1,8% 

    • Escore B: 6,8% x 11,8%

  • Musculoesquelético: 

    • Escore A: 30,7% x 25,4%

    • Escore B: 54,5% x 55%

  • Cardiorrespiratório:

    • Escore A: 6,8% x 4,7%

    • Escore B: 14,8% x 18,9%

  • Vasculite:

    • Escore A: 3,4% x 3%

    • Escore B: 8% x 13,6%

  • Renal:

    • Escore A: 0% x 0%

    • Escore B: 0% x 1,8%

  • Hematológica:

    • Escore A: 2,3% x 1,8%

    • Escore B: 19,3% x 23,1%

Resultados

• Não houve diferença significativa na proporção de pacientes que atingiram resposta clínica importante, o desfecho primário do estudo, entre os grupos tratados com rituximabe (29,6%) e placebo (28,4%). 

• No entanto, uma análise dos subgrupos com pacientes afro-americanos e hispânicos 13,8% alcançando uma resposta clínica importante e 20,0% uma resposta parcial, em comparação a 9,4% e 6,3%, respectivamente, no grupo placebo, diferença esta que foi estatisticamente significativa (P = 0,0408).

• Na semana 24, 24,9% dos pacientes tratados com rituximabe e 27,3% daqueles que receberam placebo alcançaram uma pontuação BILAG C ou melhor, indicando níveis similares de controle da doença.

• A qualidade de vida foi semelhante entre rituximabe e placebo.

• Entre as semanas 24 e 52, uma dose reduzida de prednisona (≤10 mg/dia) foi mantida por 8,3% dos pacientes no grupo rituximabe e 10,2% no grupo placebo, sem diferença significativa.

• O tempo mediano até o primeiro surto moderado ou grave foi semelhante nos dois grupos, sendo de aproximadamente 4 meses em ambos.

• A segurança e a tolerabilidade foram comparáveis entre os grupos, com eventos adversos graves ocorrendo em 37,9% dos pacientes tratados com rituximabe e em 36,4% daqueles que receberam placebo. No entanto, o grupo rituximabe apresentou uma maior incidência de infecções por herpesvírus (15,4% contra 8,0%) e neutropenia grau 3 ou 4 (7,7% contra 3,4%).

Conclusões

• O rituximabe não demonstrou superioridade em relação ao placebo na obtenção de uma resposta clínica significativa em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico moderado a grave ao longo de 52 semanas. A segurança e a tolerabilidade foram semelhantes entre os grupos, embora o rituximabe tenha sido associado a uma maior incidência de neutropenia e infecções por herpesvírus.

Ponto a Ponto

Pontos Fortes

 

• A utilização de um ensaio clínico randomizado controlado fortalece a validade dos resultados, minimizando vieses e aumentando a confiabilidade das conclusões.

• O estudo focou em pacientes com LES moderado a grave, permitindo avaliar a eficácia do RTX em casos mais severos da doença.

• O estudo considerou tanto a eficácia quanto a segurança do RTX, fornecendo uma visão abrangente dos benefícios e riscos associados ao tratamento.

Pontos Fracos

• Não incluiu manifestações específicas do lúpus como comprometimento renal ou neurológico grave, limitando a aplicabilidade dos resultados a subgrupos diversificados.

• Um período de acompanhamento curto pode não capturar totalmente os efeitos a longo prazo e potenciais eventos adversos tardios associados ao uso do RTX.

• Embora efeitos benéficos tenham sido observados nos subgrupos afro-americanos e hispânicos, o tamanho reduzido desses subgrupos limita a generalização desses resultados e sua significância estatística.