Pergunta: 

• Os imunobiológicos de primeira linha são eficazes e seguros em pacientes com artrite reumatoide e doença renal crônica, incluindo pacientes dialíticos?

Background:

• A doença renal crônica (DRC) é mais prevalente em pacientes com artrite reumatoide (AR) do que na população geral. Nestes pacientes, o tratamento é um desafio, em função do conhecido aumento de risco infeccioso, assim como pela impossibilidade de utilizar medicações como metotrexato ou anti-inflamatórios não esteroidais. Além disso, um manejo inadequado da AR promove uma deterioração da função renal em pacientes nefropatas. Embora os imunobiológicos apareçam como alternativas promissoras no arsenal terapêutico, a eficácia e segurança dos biológicos em pacientes com AR e DRC ainda precisa ser demonstrada, principalmente em pacientes em hemodiálise. Portanto, o objetivo deste estudo foi validar a eficácia e segurança dos imunobiológicos em um cenário de mundo real, entre pacientes com artrite reumatoide e doença renal crônica​​.

Desenho do Estudo: 

• Estudo de coorte retrospectivo

• Bicêntrico em 2 hospitais do Japão (Tokio e Kanagawa)

• Os dados foram coletados a partir de prontuário eletrônico e validados através de entrevista com os pacientes. 

• Pacientes foram acompanhados desde a data de prescrição do primeiro biológico até a descontinuação do mesmo, morte por qualquer causa ou censura por perda de seguimento ou encerramento do estudo (o que acontecer primeiro). 

População:

• Pacientes com artrite reumatoide com prescrição do primeiro biológico, incluídos entre 2004 até dezembro 2021 

Critérios de Inclusão:

• Pacientes com AR, segundo os critérios classificatórios EULAR/ACR 2010 

• Uso do primeiro biológico 

Critérios de Exclusão:

• Falta de dados sobre idade, sexo, data de início, descontinuação do biológico ou motivo de descontinuação do mesmo 

• Uso do segundo biológico ou posterior 

Exposição:

• Uso do primeiro imunobiológico

Comparação:

• Comparações foram realizadas entre as categorias de função renal e modalidades de biológico

  • Grau de doença renal crônica (TFG >60, 30-60, <30 mL/min/1,73m2)

  • Modalidade de biológico (anti-TNF, anti-IL6, análogo CTLA4)

Desfechos:

• Primário: diferença na taxa de retenção do primeiro biológico em 36 meses, em cada categoria, de acordo a função renal e modalidade de biológico. 

  • A taxa de retenção do fármaco foi definida como a duração desde o início até a descontinuação de uma modalidade específica de imunobiológico.

• Secundários: mudança na atividade da AR pelo DAS-28 PCR nos primeiros 6 meses; mudança na atividade da AR pelo DAS-28 VHS nos primeiros 6 meses; dose de prednisolona nos primeiros 6 meses; proporção de motivos para descontinuação da medicação, divididos em quatro categorias: ineficácia, infecção, efeitos adversos e outros. 

Características dos Pacientes: 

 

Masculino
Feminino

 

• A duração média do tempo de observação foi de 40,8 semanas

• As principais etiologias da DRC foram nefroesclerose e nefropatia diabética

• Ao redor de 70% dos pacientes avaliados tinha uma TFG > 60 ml/min/1,73m2

• Os grupos separados segundo TFG eram diferentes em características como idade, Proteína C reativa (PCR), níveis de Fator Reumatoide (FR), porcentagem de uso e dose de metotrexato (MTX), uso de paracetamol e inibidores do sistema renina angiotensina (IECA/BRA) 

• O primeiro biológico utilizado foi um Anti-TNF em 82% dos pacientes 

• Os grupos separados segundo mecanismo de ação do biológico eram diferentes enquanto à idade, PCR, uso de prednisolona, porcentagem de uso e dose de MTX. 

• Nos 70 pacientes com TFG <30 ml/min/1,73m2, 40 estavam dialisando. Neste grupo, o primeiro biológico foi um Anti-TNF, em 50 pacientes; Anti-IL6, em 14 pacientes e análogo de CTLA4, em 6 pacientes 

• Grupo TFG >60 (N = 305) x Grupo TFG 30-60 (N = 50) x Grupo TFG <30 (N = 70)

  • Sexo masculino (%): 21,4 x 32 x 28,6

  • Idade média (anos): 61,1 (±13,4) x 71,8 (±8,13) x 69,4 (±10,3)

  • TFG (ml/min): 103 (±32,8) x 49,8 (±8,46) x 13,1 (±9,03) 

  • Duração de AR (anos): 8,93 (±11,7) x 11,3 (±12,8) x 12,1 (±14,3)

  • PCR (mg/dL): 2,60 (±3,25) x 1,76 (±2,74) x 2,34 (±4,55)

  • VHS (mm/h): 49,1 (±30,6) x 46,1 (±30,6) x 57,3 (±30,1)

  • Anti CCP (U/mL): 207 (±415) x 277 (±579) x 191 (±323)

  • FR (mg/dL): 85,2 (±152) x 135 (±362) x 45,5 (±77,2)

  • DAS-28 PCR: 4,74 (±1,40) x 4,44 (±1,32) x 4,46 (±1,87)

  • DAS 28 VHS: 5,44 (±1,41) x 5,25 (±1,31) x 5,50 (±1,36)

  • Prednisolona (mg): 2,48 (±3,40) x 3,32 (±3,84) x 2,59 (±3,90)

  • Dose de MTX (mg): 5,27 (±3,47) x 2,52 (±3,30) x 0,31 (±1,30)

  • Uso de MTX (%): 75,9 x 40 x 5,71 

  • AINE (%): 60 x 44 x 57,1

  • IECA/BRA (%): 13,1 x 30 x 37,1

Resultados:

• A probabilidade de retenção do primeiro biológico durante o estudo não variou segundo a taxa de filtração glomerular (≥60 x 30-59 x <30).

  • Biológicos em geral: 45,2% x 32% x 41,4% - HR ajustado 1,18 (IC 95% 0,91 a 1,28) p = 0,37

• Todos os biológicos diminuíram atividade da doença avaliada pelo DAS28 PCR/VHS e reduziram a dose de prednisolona 6 meses após o início da medicação, independente da função renal. 

• Quando cada grupo de biológicos foi analisado, o grupo Anti-TNF mostrou uma maior descontinuação da medicação com a piora da função renal. O risco de descontinuação do primeiro biológico foi similar nos grupos Anti-IL6 e análogo de CTLA4, independente da função renal. 

  • Anti-TNF: 45,3% x 28,2% x 34% - HR ajustado 1,30 (IC 95% 1,04 a 1,63) p = 0,02

• Em relação ao grupo que utilizou Anti-TNF, o grupo com TFG <30 mostrou uma maior descontinuação da medicação, quando comparado com o grupo TFG >60. 

HR ajustado 1,32 (IC 95% 1,04 a 1,67) p = 0,02

• Os Anti-IL6 mostraram maior taxa de retenção no grupo TFG <30, quando comparados com os Anti-TNF, devido a menor suspensão por ineficácia. (IC 95% 0,08 a 0,88) p = 0,03

  • Anti-TNF: 34%

  • Anti-IL6: 71,4%

  • Análogo CTLA4: 33,3%

• Não houve diferença na retenção do primeiro biológico entre os pacientes com TFG < 30, em hemodiálise, em relação aos pacientes sem hemodiálise.  

• 63,6% dos pacientes suspenderam a medicação por ineficácia, 12,8% por infecção, 12,4% por efeitos adversos e 11,2% por outras razões. TFG <30 não se mostrou um fator de risco para suspensão do biológico por ineficácia ou infecção, mesmo em pacientes dialíticos. Não houve mortes durante o período de estudo. 

Conclusões:

• O uso do primeiro imunobiológico mostrou ser eficaz e seguro para o manejo da artrite reumatoide em pacientes com doença renal crônica.

Pontos Fortes:

• Estudo pioneiro e original

• Acompanhamento de longo prazo (36 meses)

• Análises ajustadas para idade, PCR, prednisolona e dose de MTX

Pontos Fracos: 

• População puramente asiática, o que compromete a generalizabilidade dos resultados

• Não randomizado, com potencial efeito de fatores de confusão nos resultados

• Retrospectivo, o que pode levar a erros nos dados coletados (viés de informação)

• Comparação entre grupos heterogêneos, o que pode invalidar os resultados

• Discordância de resultados reportados no resumo e no corpo de manuscrito (taxa de retenção do grupo CTLA4)