Pergunta

• O osilodrostat é seguro e eficaz no controle do cortisol em pacientes com doença de Cushing?

Background

• A doença de Cushing é um distúrbio endócrino raro causado pela superprodução de cortisol devido a estímulo de ACTH advindo de um adenoma hipofisário. O tratamento cirúrgico é a primeira linha, mas muitos pacientes necessitam de terapias médicas adicionais, já que a recorrência pós-operatória pode chegar a até 30% dos casos. O osilodrostat é um inibidor oral da 11β-hidroxilase, enzima chave na síntese do cortisol, com potente efeito no controle de hipercortisolismo em trials fase 2. Neste contexto, o estudo LINC 3avaliou a eficácia e a segurança do osilodrostat em pacientes com doença de Cushing.

Desenho do Estudo

• Estudo de fase III, multicêntrico, aberto, com fase de retirada randomizada e duplo-cego.

• Realizado em 66 centros em 19 países.

• Dividido em quatro períodos:

  • Período 1 (semanas 1 a 12): Titulação da dose de osilodrostat (1-30 mg duas vezes ao dia). Período não-cegado.

  • Período 2 (semanas 13 a 24): Manutenção da dose terapêutica. Período não-cegado.

  • Período 3 (semanas 26 a 34): Retirada randomizada (osilodrostat vs. placebo). Randomização estratificada com base na dose de osilodrostat e histórico de radioterapia hipofisária. Período duplo-cego.

  • Período 4 (semanas 35 a 48): Todos os pacientes receberam osilodrostat. Período não-cegado.

• Para se detectar uma diferença de 40% no controle do hipercortisolismo entre os grupos osilodrostat e placebo, com 87% de poder e alfa bicaudado de 5%, foi estimado incluir 132 pacientes ao total considerando possíveis dropouts.

População

• Pacientes com doença de Cushing persistente ou recorrente após cirurgia ou radioterapia, ou recém-diagnosticados não candidatos à cirurgia incluídos entre 2014 e 2017.

Critérios de Inclusão

• Idade entre 18-75 anos.

• Doença de Cushing confirmada e ativa com cortisol urinário de 24h >1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN).

• Pacientes em uso prévio de medicamentos para controle de hipercortisolismo podiam ser incluídos após um período variável de wash-out.

Critérios de Exclusão

• Cirurgia hipofisária recente (<29 dias).

• Radioterapia nos últimos 2-3 anos.

• Tumor grande com risco de compressão quiasmática.

Intervenção

• Osilodrostat (1-30 mg duas vezes ao dia).

Controle

• Placebo durante a fase de retirada randomizada.

Outros tratamentos

• Todos os pacientes foram submetidos igualmente aos períodos 1 e 2, com a titulação da dose feita a critério do médico assistente com base na eficácia e na tolerância. 

• Após as 26 semanas, os pacientes eram randomizados para continuar ou pausar o uso da medicação (recebendo placebo) por 8 semanas. Os participantes eram elegíveis para entrar na fase de retirada randomizada, caso tivessem concentrações médias de cortisol livre urinário de 24 horas ≤ LSN na semana 24, sem aumento de dose após a semana 12. Os participantes que não eram elegíveis para randomização continuaram com osilodrostat de maneira não-cegada.

• Após essas 8 semanas, todos os pacientes receberam osilodrostat até a semana 48.

Desfechos

• Primário: Proporção de pacientes com resposta completa (cortisol urinário de 24h ≤ LSN) no final da fase de retirada randomizada (semana 34).

• Secundários: Resposta completa na semana 24 e 48, mudanças nos parâmetros cardiometabólicos, qualidade de vida e segurança.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

137 Participantes | Masculino = 23% e Feminino = 77% 

• 66 pacientes não foram randomizados na semana 24 pois não cumpriam os critérios de elegibilidade para a randomização (cortisol urinário normal ou em ajuste de dose).

Grupo Osilodrostat (N=36) x Grupo Placebo (N=35)

• Idade (em anos): 41 x 40

• Sexo feminino: 83% x 63%

• Brancos: 75% x 66%

• Cirurgia hipofisária prévia: 89% x 94%

• Irradiação prévia: 17% x 14%

• Cortisol urinário (x LSN): 6,4 x 4,1

Resultados

• A resposta completa após a fase de retirada randomizada foi maior no grupo que continuou o uso do osilodrostat em comparação ao que recebeu placebo. 

Gráfico

 

 

Título: Resposta Completa com Cortisol Urinário de 24h ≤ LSN

Duas colunas: Osilodrostat = 86% e Placebo = 29%

OR 13,7; IC 95% 3,7 a 53,4; p<0,0001

• Ao final da semana 34, 86% dos pacientes no grupo osilodrostat mantiveram resposta completa vs. 29% no grupo placebo (OR 13,7; IC 95% 3,7-53,4; p<0,0001).

• Na semana 24, 62% dos pacientes estavam em uso de osilodrostat na dose de 5mg ou menos 2x ao dia.

• 68% dos pacientes atingiram resposta completa na semana 24. Esta taxa foi semelhante ao final de 48 semanas, com 66% dos pacientes com resposta completa e 9% com resposta parcial (cortisol urinário ainda elevado, mas com pelo menos 50% de redução em relação ao valor basal).

• Houve melhora de parâmetros metabólicos (peso, IMC, pressão, LDL, colesterol total) e dos escores de qualidade de vida ao longo do estudo ao final da semana 48.

• O osilodrostat foi bem tolerado, com raros eventos adversos graves (2 pacientes no grupo osilodrostat vs 1 no grupo placebo). Os eventos adversos mais comuns foram náusea (42%), cefaleia (34%), fadiga (28%) e insuficiência adrenal (28%) por excesso de dose da medicação.

• Hipocalemia e hipertensão também ocorreram em torno de 12% dos pacientes. Estes efeitos colaterais provavelmente estão relacionados ao aumento de precursores hormonais devido ao bloqueio da 11β-hidroxilase: houve aumento de testosterona e 11-desoxicortisol (composto S) em ambos os sexos e tendência de aumento na 11-desoxicorticosterona (DOC).

• Especificamente em mulheres, até 11% relataram acne e hirsutismo como efeitos colaterais. 

• Somente 4 pacientes (3%) descontinuaram a droga por aumento tumoral importante.

Conclusões

• O osilodrostat mostrou-se eficaz no controle do cortisol e foi bem tolerado em pacientes com doença de Cushing. Ponto a Ponto

Pontos Fortes

• Amostra considerável haja vista que doença de Cushing é rara.

• Ampla diversidade étnica e socioeconômica na população estudada, aumentando a validade externa.

Pontos Fracos

• Desenho do estudo não ideal. O melhor desenho seria realizar um estudo entre osilodrostat x tratamento medicamentoso convencional para doença de Cushing. Comparação com placebo é complexa e com potencial conflito ético, haja vista a gravidade dos pacientes que foram incluídos (maioria com cortisol urinário bem elevado).

• Estudo com duração relativamente curta.