Residente Colaborador:

Lucas Barone da Rocha

Pergunta:

• Associar levilimabe é seguro e eficaz no controle de artrite reumatoide em pacientes refratários ao metotrexato em monoterapia?

Background:

• Apesar dos avanços terapêuticos em artrite reumatóide (AR) nas últimas décadas, um desafio persistente é o manejo eficaz dos pacientes refratários, que não respondem adequadamente às opções farmacológicas convencionais, como o metotrexato. Embora o Levilimabe, anti-IL-6, tenha demonstrado superioridade em relação ao placebo no estudo AURORA, especialmente com regimes de dosagem semanal ou bissemanal, sua eficácia e segurança no contexto de pacientes refratários ao metotrexato são incertos. O estudo SOLAR avaliou a segurança e eficácia do Levilimabe no controle sintomático de artrite reumatoide em pacientes refratários ao metotrexato, focando no desfecho primário de resposta ACR20.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Fase 3

• Duplo-cego controlado por placebo por 24 semanas (fase principal) e aberto até a semana 56 (fase aberta)

• Multicêntrico (21 centros de pesquisa na Federação Russa e na República da Bielorrússia).

• Randomização 2:1: para receber Levilimabe ou placebo em combinação com metotrexato durante as primeiras 24 semanas, com avaliação do desfecho primário (fase principal do estudo)

• Fase aberta: após 24 semanas, todos os pacientes passaram a receber Levilimabe, com ajustes de dose. Pacientes que atingiram remissão (DAS28-CRP ≤ 2,6) foram transferidos para uma dosagem de manutenção a cada duas semanas (Q2W), enquanto os demais continuaram com doses semanais (QW)

• Os grupos do estudo foram: Grupo 1 (Levilimabe QW), pacientes que receberam Levilimabe semanalmente durante todo o estudo; Grupo 2 (Levilimabe QW/Q2W), pacientes que começaram com Levilimabe semanalmente e, após atingir remissão na semana 24, mudaram para uma dosagem quinzenal; e Grupo 3 (Placebo/Levilimabe QW), pacientes que inicialmente receberam placebo e, após a fase controlada, foram transferidos para Levilimabe semanal na fase aberta.

População:

• Adultos portadores de artrite reumatoide refratários à metotrexato incluídos entre 2019 e 2021.

Critérios de Inclusão:

• Idade mínima de 18 anos

• Pacientes com artrite reumatoide (AR) ativa refratária ao metotrexato em monoterapia. 

• Atividade da doença de acordo com o escore DAS28-PCR. 

Critérios de Exclusão:

• Presença de outras doenças autoimunes além da AR

• Histórico de tuberculose, hepatite ativa ou HIV, e qualquer outra condição que pudesse interferir na avaliação do tratamento. 

• Uso recente de outros medicamentos biológicos ou imunossupressores incompatíveis com o estudo.

• Infecções graves.

Intervenção:

• Levilimabe 162 mg administrado por via subcutânea uma ou duas vezes por semana em combinação com metotrexato.

  • Grupo 1 (QW): Levilimabe semanal durante todo o estudo.

  • Grupo 2 (QW/Q2W): Levilimabe semanal nas primeiras 24 semanas, seguido por Levilimabe a cada duas semanas após alcançar remissão.

Controle:

• Placebo em combinação com metotrexato.

  • Grupo 3: Placebo durante as primeiras 24 semanas, seguido por Levilimabe 162 mg semanalmente (QW) na fase aberta.

 Desfechos:

• Primário: taxa de resposta ACR20, que representa uma melhora de 20% nos critérios do ACR, na semana 24.

• Secundários: resposta ACR50/70, remissão de AR, avaliação de qualidade de vida (HAQ-DI e EQ-5D-3L), mudanças nos índices de atividade inflamatória (ESR, CRP).

• Segurança: monitoramento de eventos adversos, especialmente relacionados ao uso de inibidores de IL-6 ao longo de todo o período do estudo.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Levilimabe QW (n=102) x Levilimabe QW/Q2W (n=27) x Placebo/Levilimabe QW (n=51)

• Idade (anos): 50,5 x 55,5 x 49,8

• Sexo feminino (%): 77,3% x 70,4% x 66,7%

• IMC (kg/m²): 26,5 x 27,9 x 26,0

• Duração da AR (anos): 7,5 x 6,3 x 5,5

• FR positivo (%): 89,3% x 96,3% x 84,3%

• Anti-CCP positivo (%): 86,7% x 100% x 88,2%

• DAS28-PCR: 6,6 x 6,51 x 6,7

• SDAI: 43,2 x 40,9 x 45,7

• Manifestações sistêmicas da AR (%): 30,7% x 7,4% x 31,4%

• Tratamento prévio de AR:

• AINEs (%): 88,0% x 85,2% x 80,4%

• Glicocorticoides (%): 53,3% x 48,1% x 56,9%

• Metotrexato (%): 100% x 100% x 100%

• DMARDs (%): 17,3% x 22,2% x 19,6%

• Biológicos (%): 2,7% x 3,7% x 3,9%

Resultados:

• Na semana 52, a resposta ACR20 foi relatada em 83 (81,4%), ACR50 em 65 (63,7%) e ACR70 em 44 (43,1%) de 102 pacientes que receberam levilimabe por todas as 52 semanas de pesquisa. Esses dados englobam os grupos 1 e 2, que receberam a droga em ambas etapas do tratamento.

• Na semana 52 do estudo, a proporção de pacientes que mantiveram baixa atividade e remissão de AR no grupo 1 foi comparável aos grupos 2 e 3. A exposição do grupo 3 (placebo até 24 e intervenção até 52) foi suficiente para equiparar essa métrica entre os grupos.

• Não houve diferença estatística nos desfechos radiográficos entre os grupos.

• Eventos adversos graves foram registrados em 30 (19,7%) pacientes. 74,3% dos eventos foram limitados a alterações laboratoriais, 13,2% de infecções e 6,6% de reações diversas ou relacionadas ao local de injeção.

Conclusões:

• O Levilimabe em associação ao metotrexato é seguro e eficaz no controle de sintomas de artrite reumatoide em pacientes refratários ao MTX. 

Pontos Fortes:

• Desenho rigoroso (duplo-cego, randomizado, controlado por placebo).

• Amostra representativa, com resultados consistentes entre os grupos de tratamento.

• Intervenção de 52 semanas com acompanhamento até a semana 56 permitiu avaliar a durabilidade da resposta ao tratamento.

Pontos Fracos:

• Realizado apenas em duas regiões (relativamente) geneticamente homogêneas (Rússia e Bielorrússia), o que limita a generalização para outras populações.

• Alta taxa de eventos adversos laboratoriais, como aumento do colesterol e alteração enzimática hepática, exigindo monitoramento contínuo.

• Exclusão de pacientes com comorbidades pode limitar a aplicabilidade dos resultados a populações mais amplas.