Pergunta

• O tratamento com lenabasum é eficaz e seguro em pacientes com esclerose sistêmica cutânea difusa (EScd)?

Background

• A esclerose sistêmica cutânea difusa (EScd) é caracterizada por espessamento cutâneo e comprometimento multissistêmico, resultando em alta mortalidade e morbidade. Apesar de alguns tratamentos aprovados para doença pulmonar intersticial, como nintedanibe e tocilizumabe, ainda há uma necessidade urgente de terapias eficazes que não sejam imunossupressoras para tratar a doença geral e o envolvimento cutâneo e pulmonar. O lenabasum, um agonista do receptor canabinoide tipo 2 (CB2), demonstrou reduzir inflamação, fibrose e produção de colágeno em modelos pré-clínicos e em fibroblastos de pacientes com ES. Resultados promissores de um estudo clínico de fase 2 apoiaram o potencial do lenabasum como terapia segura e eficaz. O estudo RESOLVE-1 buscou, portanto, avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do lenabasum em pacientes com EScd por meio de um ensaio clínico de fase 3.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico (77 centros clínicos da América do Norte, Europa, Israel, região Ásia Pacífico) 

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 para tratamento com lenabasum 5 mg, lenabasum 20 mg ou placebo correspondente, todos administrados duas vezes ao dia. A randomização foi estratificada por locais em 1) Estados Unidos; 2) Canadá, Europa e Austrália; ou 3) Ásia e pela duração da doença (≤24 meses ou >24 meses). 

• Esperava-se a inclusão de aproximadamente 354 indivíduos, distribuídos em três coortes de 118 participantes. Esse tamanho amostral proporcionaria mais de 99% de poder estatístico para detectar uma diferença significativa no desfecho primário (pontuação ACR CRISS), com nível de significância de 0,05, desvio padrão de 0,41 e diferença esperada de 0,33 entre lenabasum e placebo.

População

• Pacientes com esclerose sistêmica cutânea difusa recrutados entre 2017 e 2020.

Critérios de Inclusão

• ≥18 anos de idade

• Preencher os critérios de classificação ACR/EULAR de 2013 para ES

• Apresentar espessamento cutâneo proximal aos cotovelos ou joelhos ou no tronco

• Duração da doença ≤ 6 anos desde o início do primeiro sintoma não fenômeno de Raynaud e se a duração da doença fosse >3 anos e ≤ 6 anos, o escore MRSS deveria ser ≥15.

Critérios de Exclusão

• Cinicamente instáveis ou se apresentavam ES com comprometimento terminal de órgãos

• Uso concomitante de outros canabinoides

• Uso concomitante de ciclofosfamida

Intervenção

• Lenabasum 5 mg via oral 2x dia por 52 semanas

• Lenabasum 20 mg via oral 2x dia por 52 semanas

Controle

• Placebo administrado via oral 2x ao dia por 52 semanas.

Desfechos

• Primário:  mudança no escore do Índice de Resposta Combinada do Colégio Americano de Reumatologia em EScd (CRISS) após 52 semanas.

  • O CRISS é um escore que combina medidas de pele, função pulmonar, capacidade física e avaliações globais de médicos e pacientes para avaliar a melhora clínica em esclerose sistêmica cutânea difusa, variando de 0 a 1, onde valores mais altos indicam maior melhora.

• Secundários: mudança no escore de espessura da pele de Rodnan modificado (MRSS), Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação em Saúde (HAQ DI) e a capacidade vital forçada prevista (CVF%). 

• Segurança: ocorrência de eventos adversos graves ou severos relacionados ao uso do lenabasum; mortalidade; comparação da frequência de eventos adversos entre os grupos (lenabasum 5 mg, lenabasum 20 mg e placebo).

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Total = 365 pacientes // Masculino 24,66% e Feminino 75,34%

• LEN 20 mg (N=120) x LEN 5 mg (N=122) x Placebo (N=123):

• Idade (anos): 49,7 x 49,7 x 51,9

• Raça:

  • Branca: 70,0% x 66,7% x 71,5%

  • Asiática: 20% x 20% x 21,1%

  • Negra ou afro-americana: 5% x 6,7% x 3,3%

  • Multiracial, todas outras raças: 5,0% x 6,7% x 4,1%

• IMC (kg/m²): 25,1 x 24,5 x 25,1

• Duração média da doença (meses): 33,2 x 32,6 x 30,6 

• Anti-Scl-70 positivo: 48,3% x 42,8% x 44,7%

• Anti-RNA polimerase III positivo: 40% x 33,6% x 40,7%

• Doença pulmonar intersticial ou restritiva: 68,3% x 73% x 72,4%

• MRSS: 22,1 x 22 x 23,3

• Avaliação global do médico (0–10): 5,3 x 5,4 x 5,6

• Avaliação global do paciente (0–10): 5,0 x 4,8 x 5,0

• HAQ: 1,12 x 1,07 x 1,16

• CVF%: 81,3 x 79,5 x 78,9

• Uso de terapias imunossupressoras/moduladoras: 89,2% x 78,3% x 83,7%

  • Micofenolato: 54,2% x 47,5% x 56,9%

  • Glicocorticoides: 29,2% x 29,5% x 39,8%

  • Metotrexato: 28,3% x 22,9% x 21,9%

  • Antimaláricos: 16,7% x 17,2% x 13%

  • Biológicos (Tocilizumabe, Etanercepte e Rituximabe): 10,9% x 6,5% x 8,2%

  • Imunoglobulina:4,9% x 3,3% x 4,9%

  • Azatioprina: 4,2% x 3,3% x2,4%

  • Outros (Ciclosporina, Abatacepte, Apremilaste e Paclitaxel): 1,6% x 0,8% x 1,6%

Resultados

• O desfecho primário, o Índice CRISS, não mostrou diferença significativa entre o grupo que recebeu lenabasum 20 mg duas vezes ao dia e o grupo placebo, com escores de 0,888 versus 0,887, respectivamente (P = 0,4972).

•  Além disso, a mudança no escore de espessura da pele de Rodnan modificado também não foi significativa, com uma redução de -6,7 no grupo lenabasum comparado a -8,1 no grupo placebo (P = 0,1183).

• Os desfechos secundários, que incluíram medidas de função pulmonar e outros parâmetros clínicos, também não mostraram diferenças significativas. 

• Em análises pré-especificadas indicaram melhorias em pacientes que estavam em tratamento concomitante com micofenolato ou que usavam terapias imunossupressoras há ≤1 ano.

• Não foram observadas mortes ou aumento de eventos adversos graves ou severos relacionados ao lenabasum.

Conclusões

• O uso de lenabasum não demonstrou benefício significativo no tratamento da ES cutânea difusa.

Pontos Fortes

• Destaca-se o desenho robusto do estudo, que foi randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, envolvendo um tamanho amostral relevante (365 pacientes) em múltiplos centros internacionais. 

• A pesquisa levou em consideração o uso de terapias imunossupressoras como o micofenolato de mofetila, o que forneceu uma visão mais realista sobre o impacto do lenabasum quando utilizado em combinação com outros tratamentos já estabelecidos.

• O uso do CRISS como métrica do desfecho primário é relevante para capturar diferentes aspectos da doença, desde a função pulmonar até a avaliação global da saúde pelo paciente e pelo médico.

Pontos Fracos

• O estudo não explorou em detalhes os efeitos do lenabasum em subgrupos específicos de pacientes, como aqueles em estágios iniciais da doença.

• Predominância de pacientes brancos (≈70%), sub-representando outras raças que podem ter respostas diferentes.

• Embora o lenabasum seja proposto como anti-inflamatório e antifibrótico, a ausência de biomarcadores específicos no estudo dificulta avaliar sua ação biológica. Com 90% dos pacientes em imunossupressores ou glicocorticoides, é possível que os efeitos do lenabasum tenham sido mascarados ou anulados, comprometendo a identificação de benefícios reais.