Pergunta

• Infliximabe é eficaz e seguro para o tratamento do acometimento intestinal na doença de Behçet? 

Background

• A doença de Behçet intestinal é definida pela presença de sintomas intestinais sugestivos e achados endoscópicos típicos (úlceras ovais e profundas com uma discreta borda localizadas primariamente na região ileocecal) em um paciente com doença de Behçet. Esta condição com frequência é refratária aos tratamentos convencionais, como corticoides e imunossupressores. Já se observou uma produção aumentada de TNF-α por células Th1 em pacientes com Behçet intestinal, o que coloca o uso de agentes anti-TNF como uma potencial estratégia terapêutica. Ensaios prévios menores, não controlados e com número pequeno de participantes realizados com adalimumabe sugeriram sua eficácia na indução e manutenção de remissão em pacientes com Behçet intestinal. Este é um estudo de fase 3 que tem como objetivo avaliar a eficácia clínica de infliximabe em pacientes com doença de Behçet intestinal em atividade moderada a grave e resposta prévia inadequada às terapias convencionais.  

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico 

• Multicêntrico (9 centros na Coreia do Sul)

• Aberto, com braço único

• Não-controlado

• Amostra estimada em 31 pacientes para que fosse detectada uma diferença entre o início e o fim do período de seguimento com poder >99%. 

População

• Pacientes com doença de Behçet intestinal incluídos entre 2017 e 2018. 

Critérios de Inclusão

• Idade entre 19 e 75 anos

• Doença de Behçet intestinal moderada a grave, com escore DAIBD (Disease Activity Index for Intestinal Behçet’s Disease) ≥40 e evidência endoscópica de doença ativa em até 3 meses do início do estudo

• Falha ao tratamento convencional com corticoides e/ou imunossupressores.

Critérios de Exclusão

• Presença de abscesso, estoma ou ostomia;

• Complicações da doença de Behçet que necessitariam de tratamento cirúrgico

• Ressecção intestinal nos últimos 6 meses ou qualquer cirurgia intra-abdominal nos últimos 3 meses

• Uso prévio de agentes anti-TNF-α, outros imunobiológicos ou terapias com células-tronco

Intervenção

• Infliximabe 5 mg/kg IV nas semanas 0, 2 e 6 (tratamento de indução), seguido por 5 mg/kg IV nas semanas 14, 22 e 30 (tratamento de manutenção)

Outros tratamentos

• Medicações concomitantes como mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato poderiam ser mantidas com a dose estável durante o estudo;

• Glicocorticoides orais deveriam ser mantidos em dose estável durante a fase de indução, e poderiam ser desmamados e descontinuados na fase de manutenção em pacientes com resposta clínica. 

Desfechos

• Primário: resposta clínica, definida por uma redução ≥20 pontos no DAIBD (Disease Activity Index for Intestinal Behçet’s Disease) entre o início do tratamento e a semana 8 (indução) e a semana 32 (manutenção). 

  • O DAIBD é um escore que varia de 0 a 300 pontos e avalia a gravidade da doença de Behçet intestinal com base em parâmetros clínicos e sintomas relacionados.

• Secundários: variação na atividade de doença e nos níveis de proteína C reativa (PCR); melhora endoscópica das úlceras intestinais na semana 32; melhora das manifestações extra-intestinais do Behçet; segurança do tratamento. 

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Total 33 pacientes incluídos (18 homens e 15 mulheres)

• Idade: 50,8 ± 12,3 anos

• IMC: 22,5 ± 3,3 kg/m²

• Duração da doença: 5,4 ± 4,8 anos

• Terapias prévias:

  • Imunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato): 87,9%

  • Mesalazina: 87,9%

  • Corticoides: 66,7%

• DAIBD basal: 90,8 ± 40,1

• PCR basal: 20,1 ± 36,1 mg/L

• Diâmetro da maior úlcera aberta: 3,3 ± 1,9 cm

Resultados

• Terapia de indução (N=33 pacientes): 

  • Houve melhora no DAIBD de 90,8±40,1 (semana 0) para 40,3±36,4 (semana 8) – variação média de 50,5± 36,4 pontos (IC 95% 37,4-63,4, P <0,001);

  • A variação média da PCR entre a semana 0 e a semana 8 foi de -15,7±34,3 mg/L;

  • A proporção de pacientes com pelo menos uma manifestação extra-intestinal caiu de 81,8% na semana 0 para 24,2% na semana 8. As manifestações extra-intestinais mais frequentemente observadas foram as úlceras orais, presentes em 60,6% dos pacientes na semana 0 e 12,1% na semana 8. 

• Terapia de manutenção (N=26 pacientes):

  • A melhora do DAIBD se sustentou até a semana 32: 94,2±37,8 na semana 0 para 32,7±32,1 na semana 32 – variação média de 61,5±38,5 (IC 95% 46-77,1, P<0,001);

  • A proporção de pacientes com resposta clínica foi de 92,3% nas semanas 14 e 32, e de pacientes em remissão clínica foi de 30,8% e 38,5% nas semanas 14 e 32, respectivamente. 

  • O tempo médio para atingir remissão clínica foi de 65,4±62,2 dias após a primeira infusão de infliximabe. 

  • Houve redução significativa no diâmetro médio da maior úlcera aberta na ileocolonoscopia de 3,0±1,8 cm (semana 0) para 0,9±1,0 cm (semana 32).

• Segurança: eventos adversos relacionados ao tratamento foram reportados em 45,5% e 45,2% dos pacientes durante as fases de indução e manutenção, respectivamente. Os mais frequentes foram reações infusionais leves (prurido, rash, parestesias e dispneia). Não houve eventos adversos graves relacionados ao infliximabe. 

Conclusões

• Infliximabe se mostrou eficaz e bem-tolerado em pacientes coreanos com doença de Behçet intestinal moderada a grave e resposta prévia inadequada a imunossupressores convencionais sintéticos. 

Pontos Fortes

• Desfecho clínico relevante (melhora clínica pelo DAIBD, índice composto por 8 variáveis relacionadas à doença de Behçet intestinal)

• Avaliação endoscópica pré e pós-tratamento

• Avaliação do efeito do tratamento sobre as manifestações extra-intestinais do Behçet

• Monitorização de eventos adversos (desfecho de segurança).

Pontos Fracos

• População homogênea (pacientes coreanos)

• Amostra pequena

• Ausência de cegamento, grupo controle e placebo.