Pergunta:

• O uso de fezolinetant em diferentes doses é eficaz e seguro para o tratamento de sintomas vasomotores relacionados à menopausa? 

Background:

• O centro regulador da termogênese, localizado no hipotálamo, é inervado por neurônios KNDy (kisspeptina, neurocinina B e dinorfina), que são estimulados pela neurocinina B e inibidos pelo estrogênio. Durante a transição menopausal, a redução dos níveis de estrógeno leva à ação sem oposição nos receptores neurocinina 3, resultando em alterações na termorregulação, vasodilatação cutânea e sintomas como perda de calor, fogachos, sudorese e calafrios.
  O fezolinetant é um antagonista não hormonal seletivo do receptor de neurocinina 3 (NK3R), que bloqueia a ação da neurocinina B nos neurônios KNDy, restaurando a sensibilidade normal do centro termorregulador. O estudo SKYLIGHT 2 foi projetado para avaliar a eficácia e a segurança a curto prazo do uso de fezolinetant no tratamento de sintomas vasomotores relacionados à menopausa. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico: 146 centros localizados em 7 países (EUA, Canadá, Tchéquia, Letônia, Polônia, Espanha e Reino Unido)

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização na proporção 1:1:1 para placebo, fezolinetant 30 mg ou fezolinetant 45 mg e estratificação com base na presença ou ausência de tabagismo 

• Cálculo amostral de 450 mulheres (150 em cada grupo) para um poder estimado de pelo menos 79% para detectar uma redução média de 2 episódios diários de sintomas vasomotores e uma redução de 0,4 na média da severidade dos sintomas

População:

• Mulheres na transição menopausal e com sintomas vasomotores, incluídas entre 2019 e 2021

Critérios de Inclusão:

• Mulheres entre 40 e 65 anos

• Menopausa confirmada (amenorreia por ≥ 12 meses consecutivos, amenorreia ≥ 6 meses com FSH > 40 IU/L ou ooforectomia bilateral realizada há pelo menos 6 semanas) 

• Sintomas vasomotores moderados a severos (pelo menos 7 episódios ao dia ou 50-60 episódios por semana)

• IMC entre 18 e 38 kg/m²

Critérios de Exclusão:

• Uso de terapia de reposição hormonal, contraceptivos hormonais ou outros tratamentos para sintomas vasomotores 

• História prévia de neoplasia (exceto carcinoma de células basais da pele)

• Elevação de pressão arterial (≥ 130/80 mmHg)

• Doença significativa renal, hepática, cardiovascular ou pulmonar 

Intervenção:

• Fezolinetant, via oral, 2 comprimidos 1x/dia por 12 semanas

  • Dose de 30 mg (1 comprimido de 30 mg e 1 comprimido de placebo) ou dose de 45 mg (1 comprimido de 30 mg e 1 comprimido de 15 mg ao dia)

Controle:

• Placebo, via oral, 2 comprimidos 1x/dia por 12 semanas

  • Após as 12 semanas iniciais, as participantes do grupo placebo foram randomizadas novamente, de forma cega, para fezolinetant 30 mg ou 45 mg, durante mais 40 semanas adicionais 

Desfechos:

• Primário: mudança na média diária da frequência e severidade dos sintomas vasomotores moderados ou severos após 4 e 12 semanas (avaliação realizada por um diário eletrônico de sintomas vasomotores: leve se sensação de calor sem sudorese; moderado se sensação de calor com sudorese, mas capaz de continuar as atividades; e severo se sensação de calor com sudorese e necessidade de interrupção das atividades)

• Secundários: mudança em questionários de qualidade do sono após 12 semanas (questionário PROMIS SD SF 8b), mudança na média diária de frequência e severidade dos sintomas vasomotores a cada semana e percentual de redução de pelo menos 50% e 75% nos sintomas vasomotores em comparação ao valor basal

• Exploratórios: mudança em questionários de distúrbios do sono (PGI-C SD, PGI-S SD) e de qualidade de vida (MENQOL)

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Placebo (N = 167) x Fezolinetant 30 mg (N = 166) x Fezolinetant 45 mg (N = 167)

• Idade média (anos): 54,6 (± 4,6) x 53,9 (± 4,9) x 54,3 (± 5,4)

• Raça:

  • Branca: 80,2% x 78,9% x 79%

  • Negra ou afro-americana: 18,6% x 21,1% x 19,8%

• Etnicidade

  • Hispânica ou latina: 19,3% x 20,5% x 24,6%

  • Não hispânica ou latina: 80,7% x 79,5% x 75,4%

• IMC (kg/m²): 28,16 x 27,94 x 27,91

• Tabagismo atual: 21% x 20,5% x 20,4%

• Tempo desde o início dos sintomas vasomotores (meses): 81,9 x 76,2 x 81,7

• Histerectomia: 30,5% x 31,9% x 33,5%

• Ooforectomia: 22,2% x 20,5% x 22,8%

Resultados:

• O uso de fezolinetant em ambas as doses diminuiu a frequência e a severidade de sintomas vasomotores nas semanas 4 e 12, com significância estatística. 

• Com o uso de Fezolinetant 30 mg/dia, a frequência média diária de sintomas vasomotores reduziu de 11,23 no início do estudo para 4,8 (-58,64%) na 12ª semana (p < 0,001); com fezolinetant 45 mg/dia, a redução foi de 11,79 no início do estudo para 4,49 (-64,27%) no mesmo período (p < 0,001); em comparação, o uso de placebo resultou em uma redução de 11,59 para 6,73 (-45,35%) na 12ª semana.

• Após 12 semanas, o uso de fezolinetant resultou em uma redução média nos sintomas vasomotores de -1,86 episódios por dia (IC 95% -2,94 a -0,78; p < 0,001) com a dose de 30 mg e -2,53 episódios por dia (IC 95% -3,6 a -1,46; p < 0,001) na dose de 45 mg, em comparação com o placebo 

• Após 12 semanas, o uso de fezolinetant levou a uma redução na severidade média dos sintomas vasomotores de -0,16 (IC 95% -0,33 a 0,00; p < 0,05) na dose de 30 mg e -0,29 (IC 95% -0,45 a -0,13; p < 0,001) na dose de 45 mg.

• Além disso, quando as participantes foram re-randomizadas para fezolinetant 30 ou 45 mg, observou-se uma rápida redução na frequência e severidade dos sintomas vasomotores já na primeira semana, com persistência do efeito durante as 40 semanas do período de extensão do estudo.

• O uso de fezolinetant 45 mg levou a uma melhora nos escores dos questionários de qualidade do sono (p = 0,007) e qualidade de vida (p ≤ 0,002) após 12 semanas; na dose de 30 mg, houve redução dos escores, mas sem significância estatística na maioria dos tempos. 

• Após 12 semanas, efeitos adversos ocorreram em 40% das participantes que usaram fezolinetant 30 mg, 36% das que usaram fezolinetant 45 mg e 32% das que usaram placebo, e o efeito colateral mais comum  no grupo fezolinetant foi cefaleia.

• Uma pequena porcentagem (1-3%) das participantes precisou suspender o tratamento do estudo devido a efeitos adversos, como cansaço, dor orofaríngea, alexitimia, artralgia, dor abdominal e colite, aumento de INR, náuseas e aumento de transaminases. Não houve óbitos nem eventos adversos graves relacionados ao tratamento do estudo.

• Elevações de transaminases com níveis > 3 vezes o limite superior da normalidade ocorreram em 6 participantes do estudo: 2 participantes no grupo fezolinetant 30 mg, 3 no grupo fezolinetant 45 mg e 1 no grupo placebo), com retorno aos valores basais durante ou após descontinuação do tratamento.

Conclusões:

• O uso de fezolinetant, nas doses de 30 mg e 45 mg, reduziu a frequência e a gravidade dos sintomas vasomotores relacionados à menopausa após 12 semanas de tratamento.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, controlado por placebo e com múltiplos centros em diversos países

• Prolongamento do estudo até 52 semanas demonstrou manutenção da melhora dos sintomas, apesar da interrupção do uso do placebo durante esse período

• O uso de um diário eletrônico para registrar os sintomas vasomotores promoveu maior precisão na coleta de dados, reduzindo erros de memória e viés de resposta.

Pontos Fracos:

• Pacientes no grupo placebo apresentaram uma melhora significativa dos sintomas vasomotores (efeito placebo), compatível com estudos prévios que avaliaram sintomas vasomotores relacionados à menopausa

• Não foram avaliados outros sintomas relacionados à menopausa, como mudanças de humor e de função sexual

• A maioria das participantes era branca, o que pode reduzir a generalização dos resultados para populações de outras etnias