Pergunta

• A combinação de três drogas em baixa em comprimido único é eficaz e seguro em comparação ao placebo em adultos com pressão arterial elevada? 

Background

• As diretrizes mais recentes para hipertensão recomendam iniciar o tratamento com combinações duplas ou múltiplas de baixa dose, em vez de um único agente. Evidências sugerem que essa abordagem atinge um controle rápido e eficaz da pressão arterial (PA), com menor risco de efeitos adversos. Estudos recentes indicam que três medicamentos em doses reduzidas, combinados em um único comprimido, podem ser uma opção eficaz e bem tolerada para o tratamento inicial. Avaliações rigorosas de novos tratamentos devem incluir comparações com placebo para identificar efeitos reais e mensurar benefícios e eventos adversos. Ensaios anteriores apresentaram limitações, como falta de comparações entre diferentes doses e uso de formulações inadequadas para prática clínica. Para abordar essas questões, foi conduzido um ensaio controlado com placebo usando combinações de telmisartana, anlodipino e indapamida (GMR), destacando seu potencial no manejo precoce da hipertensão.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico

• Duplo-cego, controlado por placebo 

• Randomizado em uma proporção de 2:2:1 (Intervenção: Intervenção: Controle).

• O estudo foi inicialmente planejado para incluir 250 participantes. Para cada comparação, um tamanho amostral de 150 participantes, com uma proporção de 2:1, proporcionaria mais de 95% de poder para identificar uma diferença mínima de 9 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) média medida em casa, considerando um desvio padrão (DP) de 11 mmHg. Contudo, devido ao início simultâneo de diversos centros com altas taxas de recrutamento no final do estudo, o número total de participantes randomizados alcançou 295.

População

• Adultos com hipertensão recebendo de 0 a 1 medicamento anti-hipertensivo incluídos entre 2021 e 2023

Critérios de Inclusão

• Idade ≥18 anos.

• Baixo risco cardiovascular.

• Os participantes potencialmente elegíveis passaram por um período de run-in de 2 semanas com placebo, durante o qual qualquer monoterapia foi descontinuada. Eram elegíveis para randomização aqueles cuja PAS domiciliar estivesse entre 130 e 154 mmHg ao final do período de run-in; cuja adesão ao medicamento de run-in fosse de 80% a 120%; que tolerassem o período de run-in; e que seguissem o cronograma de monitoramento domiciliar da PA.

Critérios de Exclusão

• Uso de 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos.

• Contraindicação ao período de run-in com placebo ou a qualquer um dos medicamentos do estudo. 

Intervenção

• Terapia tripla em comprimido único.

• Grupo de ¼ dose: GMR x 2 ¼ (telmisartana 10 mg/anlodipino 1,25 mg/indapamida 0,625 mg)

•  Grupo de ½ dose: GMR x 2 ½ (telmisartana 20 mg/anlodipino 2,5 mg/indapamida 1,25 mg).

Controle

• Placebo.

Outros tratamentos

• Todas as medidas foram feitas com o mesmo padrão de aparelho e com orientação sobre como serem realizadas 

Desfechos

• Primário: mudança na PA sistólica domiciliar em 4 semanas em comparação com o placebo.

• Primário de segurança: a descontinuação do tratamento devido a um evento adverso. 

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• 96% completaram o estudo.

• Grupo GMRx2 ¼ (N = 113) x GMRx2 ½ (N = 119) x Placebo (N = 63)

• Idade (anos): 50 x 51 x 51 

• Sexo Feminino (%): 68 x 61x 36 

• IMC (kg/m²): 30,9  x 30,4 x 30,0 

• Insuficiência cardíaca leve (Classe Funcional I ou II): 1% x 0% x 0 0%

• Diabetes mellitus tipo 2: 7% x 8% x 5%

• Dislipidemia: 22% x 28% x 27%

• Apneia obstrutiva do sono: 4% x 3% x 5%

• Doença da tireoide: 6% x 6% x 5%

• Doença pulmonar obstrutiva crônica: 0% x 1% x 0%

• Ex-fumante (%): 13% x 24% x 19%

• Fumante Atual (%): 7% x 10% x 6%

• Sem anti-hipertensivos no início (%): 61% x 49% x 48%

• 1 anti-hipertensivo no início (%): 39% x 51% x 52%

• PA clínica ≥140/90 mmHg na triagem: 58% x 59% x 59%

• PA clínica ≥140/90 mmHg na randomização: 50% x 50% x 56%

• PA clínica ≥130/80 mmHg na triagem: 92% x 92% x 92%

• PA domiciliar ≥135/85 mmHg na randomização: 81% x 86% x 71%

• PAS clínica no início (mmHg): 137 x 138 x 139 

• PAD clínica no início (mmHg): 85 x 86 x 87 

• PAS domiciliar no início (mmHg): 138 x 139 x 139

• PAD domiciliar no início (mmHg): 85 x 87 x 86 

Resultados

• A intervenção foi eficaz para reduzir a pressão em comparação ao placebo

• Comparado ao placebo, a diferença média da mudança da PA sistólica sentada domiciliar entre a randomização e a semana 4 foi de 7,3 mmHg (IC 95%: 10,2 a 4,5 mmHg) para o grupo GMRx2 triplo ¼  e 8,2 mmHg (IC 95%: 11,3 a 5,2 mmHg) para o grupo GMRx2 triplo ½  (ambos com p< 0,0001).

• A diferença média correspondente na PA diastólica sentada domiciliar foi de 4,0 mmHg (IC 95%: 6,0 a 2,0 mmHg) (p = 0,0002) para GMRx2 triplo ¼  e 5,5 mmHg (IC 95%: 7,3 a 3,7 mmHg) (p < 0,0001) para GMRx2 triplo ½. 

• Na Semana 4, reduções corrigidas pelo placebo de 8,0/4,0 mmHg e 9,5/4,9 mmHg na PAS/PAD clínica também foram observadas nos grupos GMRx2 triplo ¼ e GMRx2 triplo ½, respectivamente (todos p < 0,002). 

Conclusões

• Uma nova combinação tripla em comprimido único contendo telmisartana, anlodipino e indapamida em doses de um quarto e meia dose foi eficaz e segura para redução da PA

Pontos Fortes

• Este é o primeiro estudo a avaliar a eficácia das combinações tripla 1/4 dose e tripla 1/2 dose de telmisartana, anlodipino e indapamida em comparação com placebo para o tratamento da hipertensão.

• O desenho do estudo é robusto, sendo um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, o que minimiza vieses e aumenta a validade dos resultados.

• O estudo forneceu evidências em níveis de PA consideravelmente mais baixos do que os investigados em estudos anteriores, com uma PA de consultório média inicial de 138/86 mmHg, sendo, portanto, relevante para os limiares mais baixos de início de tratamento.

Pontos Fracos

• As taxas de falha no rastreamento e no período de run-in foram moderadamente altas, principalmente devido aos desafios em encontrar participantes na faixa de PA adequada que pudessem seguir o protocolo de medição domiciliar de PA.

• Ausência de medições de PA ao longo de 24 horas.

• A duração do estudo foi relativamente curta, com apenas quatro semanas, o que restringe a análise dos efeitos a longo prazo da terapia, tanto em relação à eficácia sustentada quanto à segurança. Estudos com períodos mais extensos seriam indispensáveis para validar a persistência dos efeitos antihipertensivos e para acompanhar possíveis eventos adversos associados ao uso prolongado do tratamento.

• A população do estudo foi composta por indivíduos com hipertensão leve a moderada, o que pode limitar a generalização dos resultados para pacientes com hipertensão mais grave ou com comorbidades significativas.

• O estudo foi estruturado para avaliar a combinação tripla em comparação ao placebo, sem incluir outras terapias anti hipertensivas padrão como parâmetro de comparação. Essa abordagem limita a possibilidade de uma análise direta da eficácia e segurança da combinação tripla em relação às opções terapêuticas já consolidadas no tratamento da hipertensão.