Pergunta

• Sarilumabe é eficaz e seguro no tratamento de arterite de células gigantes, quando comparado a placebo?

Background

• A arterite de células gigantes (ACG) é a vasculite sistêmica mais prevalente na população idosa, e tem como principais consequências a perda visual e eventos arteriais agudos como aneurismas e dissecções. Assim, a identificação e o tratamento precoces são críticos na prevenção destas graves complicações. Os glicocorticoides são tradicionalmente reconhecidos como o pilar fundamental do tratamento da ACG, mas recidivas são frequentes durante a fase de desmame e a toxicidade relacionada a este grupo de medicamentos é uma preocupação a mais no cuidado dos pacientes com ACG. O tocilizumabe, um inibidor do receptor da interleucina-6 (IL-6Ri), foi a primeira medicação a demonstrar eficácia e efeito poupador de glicocorticoides na ACG em estudos de fase 2 e 3, o que levou à sua aprovação nos EUA e na Europa para este fim. O sarilumabe é outro IL-6Ri aprovado em diversos países para o tratamento da artrite reumatoide e da polimialgia reumática (PMR), mas ainda não estudado em pacientes com ACG. Este estudo foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança de sarilumabe em pacientes com ACG ativa ao longo de 52 semanas. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico de fase 3

• Multicêntrico (61 centros nos Estados Unidos, Argentina, Austrália, Bélgica, Canadá, Croácia, Dinamarca, Estônia, França, Alemanha, Hungria, Israel, Itália, Holanda, Portugal, Rússia, Eslovênia, Espanha, Suécia, Suíça e Reino Unido)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Duração: 52 semanas de tratamento + 24 semanas de acompanhamento

• Randomização em 4 grupos na proporção 2:1:2:1 para receber sarilumabe ou placebo com um desmame de prednisona em 26 ou 52 semanas, estratificada pela dose inicial de prednisona (<30 ou ≥30 mg/dia)

• Amostra necessária estimada em 360 pacientes para a detecção de uma diferença no desfecho primário entre os grupos com poder de 90%. 

População

• Pacientes com ACG ativa (diagnóstico novo ou recidiva) incluídos entre 2018 e 2020,

Critérios de Inclusão

• Diagnóstico de ACG de acordo com os critérios:

  • Idade ≥ 50 anos

  • História de VHS ≥ 50 mm/h ou PCR >25 mg/L

  • Sintomas inequívocos de ACG cranial ou PMR

  • Presença de pelo menos um dos seguintes: biópsia de artéria temporal compatível com ACG ou evidência de vasculite de grandes vasos em imagem (angiografia, TC, RM, PET-CT ou ultrassom) 

• Sintomas de ACG dentro de 6 semanas do início do estudo, incluindo sintomas cranianos inequívocos de ACG ou PMR, ou outras características consideradas pelo investigador como consistentes com crises de ACG ou PMR

• VHS ≥30 mm/h ou PCR ≥10 mg/L dentro de 6 semanas do início do estudo

• Ausência de contraindicações a prednisona 20-60 mg/dia para o tratamento da ACG

Critérios de Exclusão

• História de refratariedade a um inibidor da IL-6

• Uso prévio recente de anti-TNF, agentes depletores de células B, inibidores da JAK, abatacepte, anakinra e agentes alquilantes

• Uso concomitante de glicocorticoides para outras condições além da ACG

• História de infecções oportunistas, herpes-zoster ativo/recorrente, infecção articular prévia, tuberculose ativa ou previamente tratada de forma incompleta

• Sorologia positiva para hepatite B, C ou HIV

• Evidência de doença concomitante grave e não controlada (exemplo: cardiovascular, respiratória, hepática, renal, endócrina etc.)

• História prévia ou atual de neoplasias

• Histórico de doença inflamatória intestinal, diverticulite grave ou perfuração gastrointestinal prévia.

Intervenção

• Sarilumabe 200 mg SC a cada 2 semanas + prednisona em desmame de 26 semanas (grupo SAR200/26w)

• Sarilumabe 150 mg SC a cada 2 semanas + prednisona em desmame de 26 semanas (grupo SAR150/26w)

Controle

• Placebo SC a cada 2 semanas + prednisona em desmame de 52 semanas (grupo PBO/52w)

• Placebo SC a cada 2 semanas + prednisona em desmame de 26 semanas (grupo PBO/26w)

Desfechos

• Primário: proporção de pacientes em remissão sustentada na semana 52, definida pela presença de todos os parâmetros: resolução dos sinais e sintomas de ACG e normalização da PCR (<10 mg/L) até a semana 12, ausência de recidivas entre as semanas 12 e 52 e sucesso no desmame de corticoide entre a semana 12 até a semana 52. 

  • Com o encerramento precoce do estudo, foi considerado um desfecho adicional: proporção de pacientes em remissão sustentada na semana 24. 

• Secundários: componentes do critério de remissão sustentada nas semanas 52 e 24;dose cumulativa total de glicocorticoide;tempo até a primeira recidiva da ACG; índice de toxicidade de glicocorticoide (GTI – Glucocorticoid Toxicity Index); alterações nos níveis séricos de PCR, IL-6 e receptor solúvel de IL-6

• Segurança: frequência de eventos adversos (EAET e EAG); EAIE como neutropenia e infecções graves; taxas de descontinuação; mortalidade; alterações laboratoriais; segurança cumulativa em 52 semanas de tratamento e 24 semanas de seguimento.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Total - 83 pacientes (67 mulheres e 16 homens)

• SAR200/26w (N=27) x SAR150/26w (N=14) x PBO/52w (N=28) x PBO/26w (N=14)

  • Idade: 73,4 x 67,1 x 71,4 x 69,5 anos

  • Raça branca: 93% x 79% x 82% x 93%

  • IMC médio: 27,2 x 27,5 x 25,6 x 27,8 kg/m²

  • GCA nova: 52% x 64% x 61% x 57%

  • Duração média da doença: 43 x 39,5, x 41 x 41,5 dias

  • Dose inicial de prednisona: 34,5 x 35 x 34,6, x 30,5 mg/dia

  • PCR inicial: 1,6 x 5,4 x 2,2 x 4,0 mg/L

  • VHS inicial: 10 x 19,5 x 17 x 20,5 mm/h

Resultados

• O estudo foi interrompido prematuramente em julho de 2020 devido ao tempo de recrutamento prolongado, exacerbado pela pandemia de Covid-19. Da amostra inicial estimada em 360 pacientes, apenas 83 foram randomizados e iniciaram o tratamento (população intention-to-treat). Destes, aproximadamente 2/3 não completaram o tempo previsto do tratamento de 52 semanas. Portanto, os autores optaram por publicar apenas as estatísticas descritivas. 

• O desfecho primário (proporção de pacientes em remissão sustentada na semana 52) foi atingido por 6/13 (46%) dos pacientes do grupo SAR200/26w, 3/7 (43%) dos pacientes do grupo SAR150/26w, 3/10 (30%) dos pacientes do grupo PBO/52w e 0/6 (0%) dos pacientes do grupo PBO/26w. As proporções foram semelhantes na semana 24. 

• Foi feita uma análise de sensibilidade para o desfecho primário sem a inclusão da PCR, com os seguintes resultados: 6/13 (46%) do grupo SAR200/26w, 3/7 (43%) do grupo SAR150/26w), 6/10 (60%) do grupo PBO/52w e 1/6 (17%) do grupo PBO/26w atingiram a remissão sustentada na semana 52. Os resultados da análise de sensibilidade na semana 24 foram semelhantes. 

• A proporção de pacientes em remissão sustentada na semana 12 e sem recidivas até a semana 52 foi numericamente maior no grupo PBO/52w (7/10 – 70%) em relação aos grupos SAR200/26w (7/13 – 54%), SAR150/26w (4/7 – 57%) e PBO/26w (3/6 – 50%). 

• A proporção de pacientes com sucesso no desmame de prednisona foi numericamente maior no grupo PBO/52w (6/10 – 60%) em relação aos grupos SAR200/26w (6/13 – 46%) e SAR150/26w (3/7 – 46%). 

• A dose cumulativa de glicocorticoide foi menor no grupo SAR200/26w (1643,1 mg) em relação aos demais grupos (SAR150/26w: 2177,1 mg; PBO/52w: 2577,3 mg; PBO/26w: 2270,7 mg).

• A maioria dos pacientes (80-100%) nos 4 grupos apresentou efeitos adversos, sendo os mais frequentes: mania, reações locais, artralgia, diarreia, alterações cognitivas, cefaleia, depressão e tendência a hematomas. Eventos adversos sérios, incluindo uma oclusão da artéria central da retina, não foram atribuídos à medicação. Neutropenia foi mais frequente em pacientes recebendo sarilumabe do que em pacientes do grupo placebo. 

Conclusões

• O estudo foi encerrado precocemente com amostra muito inferior à prevista, e, portanto, não foi possível extrair conclusões sobre a eficácia de sarilumabe na ACG. 

Ponto a Ponto

Pontos Fortes

• Desenho apropriado para a pergunta do estudo (ensaio clínico randomizado duplo-cego placebo-controlado)

• Desfechos de interesse (remissão sustentada na semana 52, toxicidade por glicocorticoide e segurança da medicação)

• Realização de uma análise de sensibilidade do desfecho primário excluindo provas inflamatórias, que são suprimidas pelo mecanismo de ação do sarilumabe.

• Inclusão criteriosa de pacientes com diagnóstico confirmado de arterite de células gigantes, utilizando critérios padrão de biópsia ou imagem.  

Pontos Fracos

• Amostra pequena devido à interrupção precoce do estudo, que limita a interpretação dos resultados

• A divisão dos grupos ficou confusa (dose de sarilumabe x placebo e velocidade do desmame do glicocorticoide) e dificultou a interpretação dos resultados

• Ausência de um grupo sarilumabe com desmame de 52 semanas, impedindo comparação com o grupo placebo com desmame de 52 semanas. A escolha pode ter focado em avaliar desmames mais curtos (26 semanas), buscando reduzir toxicidades dos glicocorticóides. Também a presença de grupos placebo de 26 e 52 semanas permitem comparar o impacto do tempo de desmame nos desfechos.