Pergunta

• Avacopan é eficaz e seguro em comparação ao esquema de desmame de prednisona em pacientes com vasculite ANCA recebendo terapia de indução com rituximabe?

Background

• A patogênese das vasculites associadas ao ANCA envolve a ativação da via alternativa do complemento, que resulta na produção de C5a. O avacopan é um antagonista do receptor do C5a (C5aR, também chamado de CD88) administrado por via oral, que impede a ativação e quimiotaxia de neutrófilos. Sua eficácia foi demonstrada no estudo ADVOCATE¹, um ensaio clínico de fase 3 que comparou avacopan com um esquema de desmame de prednisona em pacientes com granulomatose com Poliangiíte (GPA) e Poliangiíte Microscópica (PAM), de forma adjuvante ao tratamento imunossupressor com rituximabe ou ciclofosfamida. O presente estudo é uma análise de subgrupo do ADVOCATE para avaliação da eficácia e segurança do avacopan no grupo de pacientes em regime de indução de remissão com rituximabe. 

• O estudo ADVOCATE está disponível no DocToDoc pelo link: https://app.doctodoc.com.br/conteudos/avacopan-para-o-tratamento-das-vasculites-anca-associadas?s=unaflQnvbf

Desenho do Estudo

• Subanálise de grupo do estudo ADVOCATE - Ensaio clínico de fase 3:

  • Multicêntrico (143 centros em 20 países na América do Norte, Europa, Ásia e Oceania)

  • Duplo cego

  • Controlado por placebo

  • Após a administração de rituximabe como terapia de indução, os pacientes foram randomizados 1:1  para receber avacopan ou um esquema de desmame de prednisona, ambos por 52 semanas. Estratificação de acordo com o início da vasculite (recém-diagnosticada ou recidivante), subtipo de ANCA (anti-PR3 ou anti-MPO) e tratamento imunossupressor (ciclofosfamida ou rituximabe)

  • Foi estimada uma amostra de 150 participantes em grupo para dar ao trabalho um poder de 90% em demonstrar não-inferioridade de avacopan em relação à prednisona no desfecho primário, assumindo uma margem de não-inferioridade de -20%. 

População

• Pacientes com GPA ou PAM recém-diagnosticada ou recidivante do ensaio clínico ADVOCATE,  em regime de indução de remissão com rituximabe, incluídos entre 2017 e 2019. 

Critérios de Inclusão

• Diagnóstico de acordo com as definições do Consenso de Chapel Hill

• Anti-PR3 ou anti-MPO positivos

• Doença ativa caracterizada por 1 item maior + 3 itens menores ou pelo menos 2 itens renais (hematúria e proteinúria) no BVAS versão 3 (Birmingham Vasculitis Activity Score).

• O uso de qualquer imunossupressor deveria ser suspenso antes do início do estudo. 

Critérios de Exclusão

• Ter recebido mais de 3g de glicocorticoide IV nas 4 semanas antes do início do estudo, ou mais de 10 mg/dia de prednisona VO (ou equivalente) por mais de 6 semanas antes da randomização. 

• Taxa de filtração glomerular <15 ml/min/1,73 m2 de superfície corpórea

Intervenção

• Avacopan 30 mg 2 vezes ao dia + prednisona placebo em um esquema de redução gradual por 20 semanas (60 mg/dia reduzida até descontinuação na semana 21)

Controle

• Placebo 2 vezes ao dia + Prednisona em um esquema de redução gradual por 20 semanas (60 mg/dia reduzida até descontinuação na semana 21)

Outros tratamentos:

• Ambos os grupos receberam rituximabe como terapia de base (375 mg/m² semanalmente durante 4 semanas).

Desfechos

• Primários: remissão clínica na semana 26 (BVAS=0 e sem glicocorticoide nas 4 semanas anteriores); remissão sustentada (remissão sem recidivas nas semanas 26 e 52, sem glicocorticoide nas 4 semanas anteriores à semana 52). 

• Secundários: toxicidade por glicocorticoide, de acordo com o índice de toxicidade por glicocorticoide (GTI – Glucocorticoid Toxicity Index) durante as primeiras 26 semanas; mudança na qualidade de vida em relação ao início do estudo (pelos escores SF-36 e EQ-5D-5L); variação na taxa de filtração glomerular em relação ao início do estudo; incidência de eventos adversos. 

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Total 214 pacientes = (113 homens e 101 mulheres)

• RTX + Avacopan (n=107) x RTX + Prednisona (n=107)

  • Idade: 59,7 x 59,9 anos 

  • Raça branca: 83,2% x 86%

  • Duração da doença: 0,5 x 0,8 meses

  • Doença recém-diagnosticada: 58,9% x 57,9%

  • Subtipo da vasculite:

    • GPA: 60,7% x 59,8%

    • PAM: 39,3% x 40,2%

  • Autoanticorpos: 

    • Anti-PR3 positivo: 46,7% x 45,8%

    • Anti-MPO positivo: 53,3% x 54,2%

  • BVAS inicial: 15,5 x 15,6

  • Envolvimento renal: 75,7% x 76,6%

Resultados

• Ao final de 26 semanas, a proporção de pacientes que estavam livres de atividade da doença foi semelhante entre os dois grupos, indicando que o avacopan é tão eficaz quanto a prednisona para alcançar remissão inicial. 83/107 (77,6%) dos pacientes no grupo avacopan e 81/107 (75,7%) no grupo prednisona atingiram remissão, com uma diferença estimada de 3% (IC 95% -8,3 a 14,2).

• Após 52 semanas, o avacopan demonstrou maior eficácia em manter a remissão da doença a longo prazo. 76/107 (71%) dos pacientes no grupo avacopan atingiram remissão sustentada, comparado a 60/107 (56,1%) no grupo prednisona, com uma diferença estimada de 16,5% (IC 95% 4,3 a 28,6).

• O tratamento com avacopan foi associado a uma redução significativa no risco de recidivas. A taxa de recidivas foi de 8,7% no grupo avacopan e 20,2% no grupo prednisona, representando uma redução do risco relativo de 58% (HR 0,42; IC 95% 0,19-0,91). 

• Os pacientes tratados com avacopan apresentaram menor carga de efeitos colaterais associados ao uso de glicocorticoides, com uma diferença no índice de toxicidade de -14,9 (IC 95% -25,5 a -4,4) na semana 26, 38 no grupo avacopan e 52,9 no grupo prednisona..

• Houve melhora da qualidade de vida em ambos os grupos.

• Houve melhora da função renal em pacientes com acometimento renal no início do estudo em ambos os grupos, e a melhora na relação albumina/creatinina urinária aconteceu de forma mais rápida no grupo avacopan.

• A taxa de infecções graves foi de 10,3% no grupo avacopan e 14% no grupo prednisona.

Conclusões

• Em pacientes com vasculite associada ao ANCA em tratamento de indução com rituximabe, o avacopan apresentou taxas de remissão semelhantes à prednisona na semana 26 e taxas significativamente mais altas de remissão sustentada na semana 52. Além disso, o avacopan mostrou menor toxicidade relacionada ao uso de glicocorticoides e um perfil de segurança favorável.

Pontos Fortes

• A população de pacientes com vasculites ANCA-associadas foi bem-representada, já que houve a inclusão de pacientes com doença recém diagnosticada e recidivante, com anti-PR3 e anti-MPO positivos 

• O número de pacientes incluídos foi grande, considerando a raridade das vasculites associadas ao ANCA. A amostra teve poder para avaliar os desfechos primários e para demonstrar a segurança do avacopan nesta população. 

• A atividade da doença e a toxicidade por glicocorticoide foram avaliadas por instrumentos padronizados e apropriados.

Pontos Fracos

• Pacientes do grupo avacopan receberam corticoide ao longo do estudo, apesar de ter sido em dose menor do que os do grupo prednisona, porque o protocolo previa que reativações da doença poderiam ser tratados com terapia de resgate (tanto em pulsoterapia quanto por via oral), de acordo com a condição do paciente. 

• O tempo do estudo foi curto (52 semanas), e um acompanhamento de maior prazo é necessário para que seja estabelecida a real segurança e eficácia do avacopan.

• Não foram incluídos pacientes com TFG <15 ml/min/m², e uma parcela considerável de pacientes com vasculites anca-associadas tem doença renal crônica em estágio final/dialítica.