Pergunta:

• A voclosporina é eficaz no tratamento da nefrite lúpica?

Background:

• A nefrite lúpica é uma manifestação grave e frequente do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e em mais da metade dos pacientes os tratamentos atuais não são capazes de atingir redução da proteinúria. A voclosporina, um novo inibidor de calcineurina, que não necessita de monitorização terapêutica, se mostrou como uma opção eficaz para nefrite lúpica em estudos de fase 2. Portanto, o objetivo do estudo AURORA-1 foi determinar a eficácia e segurança da voclosporina quando comparada ao placebo nos pacientes com nefrite lúpica.

Desenho do Estudo:

• Estudo de fase 3

• Randomizado

• Multicêntrico realizado em 142 hospitais e clínicas em 27 países

• Duplo-cego

• Placebo controlado

• Randomização estratificada por classe da biópsia (classe V pura apenas vs outras), uso prévio de MMF no momento do screening (sim vs não) e região (América do Norte vs América Latina vs Europa e África do Sul vs Ásia-Pacífico), utilizando um sistema interativo de resposta web

• Cálculo do poder amostral: estimou-se que a inclusão de 162 pacientes em cada grupo proporcionaria 80% de poder para detectar uma diferença significativa entre uma taxa de resposta renal completa de 20% no grupo placebo e 34,4% no grupo voclosporina, com alfa de 5%

População:

• Pacientes com lúpus com nefrite lúpica classe III, IV ou V em atividade recrutados entre 2017 e 2019

Critérios de Inclusão:

• Homens e mulheres de 18 a 75 anos de idade.

• Diagnóstico de nefrite lúpica com biópsia renal classe III, IV e/ou V.

• Biópsia renal de, no máximo, 2 anos antes do screening.

• Nefrite lúpica ativa: relação proteína/creatinina na urina (P/Cr) de ≥ 1,5 mg/mg para classe III/IV ou ≥2 mg/mg se classe V pura.

Critérios de Exclusão:

• Taxa de filtração glomerular (CKD-EPI) de ≤45 ml/min/1,73 m².

• Pacientes dialíticos ou transplante renal.

• Hipersensibilidade ou contraindicação ao MMF, ciclosporina ou corticosteroides.

• Imunodeficiência congênita ou adquirida.

• Abuso de drogas ou álcool dentro de 2 anos do screening.

• Malignidade dentro de 5 anos do screening (exceto carcinoma de células escamosas ou neoplasia de colo de útero (NIC1) com excisão completa).

• Doença linfoproliferativa ou irradiação linfóide total prévia.

• HIV positivo, infecções virais graves nos últimos 3 meses ou tuberculose (doença ativa ou história).

• Outras doenças clínicas significativas descompensadas (cardiovascular, hepática, DPOC ou asma, insuficiência da medula óssea, diátese hemorrágica).

• Outra doença reumatológica.

• Gravidez.

Intervenção:

• Voclosporina 23,7 mg via oral duas vezes ao dia

Controle:

• Placebo oral duas vezes ao dia

Outros Tratamentos e Definições:

• Metilprednisolona IV 1x/dia nos dias 1 e 2 (0,5 g/dia >45 kg e 0,25 g/dia <45 kg), seguidos de redução rápida de prednisona VO no dia 3 iniciando com 20-25 mg/dia. A dose era diminuída ao longo do tempo até 2,5 mg/dia na semana 16, posteriormente segundo desejo do investigador.

• Micofenolato de mofetil 2 g por dia como medicação de base.

• IECA ou BRA deviam ser utilizados em doses estáveis nas últimas 4 semanas pré-screening e eram mantidos em doses estáveis ao longo do estudo.

Desfechos:

• Primário: resposta renal completa na semana 52:

  • P/Cr de 0,5 mg/mg ou menos

  • TFG ≥ 60 mL/min/1,73 m² ou ausência de redução da TFG > 20% do basal

  • Sem administração de medicação de resgate

  • Sem administração de mais de 10 mg de prednisona/dia por 3 ou mais dias consecutivos ou por 7 ou mais dias durante a semana 44 a 52 do estudo

• Secundários: tempo para P/Cr de 0,5 mg/mg ou menos, resposta renal parcial (redução ≥50% do P/Cr basal) nas semanas 24 e 52, tempo para redução da P/Cr em 50% do basal, resposta renal completa na semana 24, proporção de pacientes com > 30% de redução da TFG, duração de P/Cr de 0,5 mg/mg ou menos, mudança na P/Cr, creatinina sérica, proteína urinária e TFG em cada ponto no tempo, mudança no C3, C4 e anti DNA na semana 24 e 52 e alteração da pontuação no SELENA-SLEDAI (score de atividade)

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo voclosporina (179 pacientes) X grupo placebo (178 pacientes)

  • Idade média: 31 (18-62) X 32 (18-72)

  • Sexo feminino: 161 (90%) X 152 (85%)

  • Raça:

• Brancos: 68 (38%) X 61 (34%)

• Pretos: 26 (15%) X 19 (11%)

• Asiáticos: 53 (30%) X 56 (31%)

• Outros: 32 (18%) X 42 (24%)

  • Tempo médio do diagnóstico da nefrite lúpica: 4,6 X 4,7 anos

  • Tempo médio desde diagnóstico do LES: 6,6 X 6,9 anos

  • Biópsia renal:

• Classe III: 20 (11%) X 29 (16%)

• Classe IV: 91 (51%) X 77 (43%)

• Classe V: 25 (14%) X 25 (14%)

  • TFG basal média (ml/min/1,73m²): 92,1 X 90,4

  • TFG > 60 ml/min/1,73m²: 146 (82%) X 144 (81%)

  • P/Cr mg/mg: 4,14 X 3,87

  • C3 médio: 81,6 X 86,9

  • C3 < 90 mg/dL: 105 (59%) X 99 (55%)

  • C4 médio: 16,6 X 16,8

  • C4 < 10 mg/dL: 50 (28%) X 45 (25%)

  • DNA médio UI/ml: 105,2 X 94,7

  • DNA > 10 UI/ml: 133 (74%) X 118 (66%)

  • SELENA-SLEDAI: 13,2 X 11,8

Resultados:

• A resposta renal completa na semana 52 foi maior no grupo voclosporina em relação ao placebo, com 73 pacientes (41%) no grupo voclosporina contra 40 pacientes (23%) no grupo placebo (OR 2,65; IC 95% 1,64–4,27; p<0,0001).

• A redução da proteinúria na semana 52 foi maior no grupo voclosporina, reduzindo de 2,65 mg/mg para 1,35 mg/mg, comparado ao placebo, que reduziu de 1,94 mg/mg para 1,88 mg/mg (IC 95% –1,52 a –0,46; p<0,001).

• Não houve diferença estatística nos outros componentes do desfecho primário.

• A maioria dos desfechos secundários foram alcançados com maior frequência e significância estatística no grupo voclosporina.

• A duração da manutenção da relação proteína/creatinina em 0,5 mg/mg ou menos foi semelhante entre os grupos.

• Ambos os grupos apresentaram diminuição nos índices de atividade de doença e melhora nos parâmetros imunológicos (C3, C4 e anti-DNA) na semana 52.

• Os níveis de lipídeos diminuíram em ambos os grupos, com maior redução nos níveis de colesterol total e LDL no grupo voclosporina.

• Os eventos adversos foram semelhantes em ambos os grupos, com infecções sendo as mais comuns, geralmente leves ou moderadas. 

• Disfunção renal grave ocorreu em 3% dos pacientes no grupo voclosporina e 2% no grupo placebo. 

• Houve um aumento leve transitório na pressão arterial no grupo voclosporina.

• Seis pacientes morreram durante o estudo, um no grupo voclosporina e cinco no grupo placebo, sem relação com os tratamentos.

Conclusões:

• No tratamento de pacientes com nefrite lúpica ativa, a voclosporina, quando adicionada à terapia imunossupressora de base, melhora significativamente a resposta renal completa com um perfil de segurança comparável ao placebo.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, proporcionando alto nível de evidência.

• Multicêntrico, com ampla representação geográfica em 27 países, aumentando a validade externa do estudo.

• Boa distribuição racial e étnica dos participantes, aumentando a generalização dos resultados.

• Número adequado de pacientes incluídos, garantindo poder estatístico suficiente.

• Nefrite lúpica confirmada por biópsia renal recente na maioria dos casos (<6 meses), garantindo a inclusão de pacientes com doença ativa.

Pontos Fracos:

• Não avaliou a atividade extra-renal do LES, limitando a compreensão dos efeitos da voclosporina em outras manifestações da doença.

• Índices de atividade e cronicidade na biópsia renal não foram avaliados, o que poderia fornecer informações adicionais sobre a resposta ao tratamento.

• Não diferenciou pacientes com início recente de nefrite daqueles com recorrência, o que poderia influenciar a resposta ao tratamento.

• Não avaliou a capacidade de prevenir a progressão para doença renal terminal, um desfecho clínico importante a longo prazo.

• Dose de micofenolato de mofetil (MMF) no grupo placebo foi de 2 g/dia, enquanto a dose padrão para indução da nefrite lúpica geralmente é de 3 g/dia, o que poderia impactar a comparação dos resultados.