Pergunta:

• A transição de análogos de somatostatina injetáveis para paltusotina oral é segura e eficaz em manter os níveis de IGF-I em pacientes com acromegalia?

Background:

• O manejo da acromegalia frequentemente exige o uso de análogos de somatostatina de liberação prolongada, como octreotida e lanreotida, que são administrados por meio de injeções intramusculares ou subcutâneas profundas. Essas terapias, apesar de eficazes, são associadas a desafios significativos, incluindo desconforto das injeções, necessidade de visitas mensais ao hospital ou clínicas especializadas e dependência de profissionais de saúde treinados para administração. Esses fatores podem impactar negativamente a qualidade de vida dos pacientes e a adesão ao tratamento. A paltusotina, um agonista oral não peptídico com maior afinidade ao receptor de somatostatina tipo 2 (SST2), foi desenvolvida para abordar essas limitações, mas seu papel no controle bioquímico da acromegalia ainda era incerto. Neste contexto, o estudo ACROBAT Edge foi o primeiro a avaliar a eficácia e segurança dessa medicação na acromegalia. 

Desenho do estudo:

• Estudo clínico de fase 2

• Aberto, prospectivo, de braço único

• Exploratório

• Não randomizado

• Multicêntrico (26 centros nos Estados Unidos, Nova Zelândia, Reino Unido, Brasil, Alemanha, Grécia, Hungria, Itália, Polônia, Sérvia, Romênia, Eslováquia, Espanha)

• O tamanho da amostra foi determinado com base em uma análise subjetiva, considerando um número suficiente para fornecer experiência clínica adequada com a paltusotina e avaliar de forma descritiva seus efeitos. O estudo não foi projetado para ter poder estatístico formal para a realização de testes de hipóteses

• Patrocinado pela indústria (Crinetics Pharmaceuticals Inc.)

População:

• Paciente com acromegalia em uso de ligante do receptor de somatostatina incluídos entre 2019 e 2020.

Critérios de inclusão:

• Adultos entre 18-75 anos de idade, com diagnóstico confirmado de acromegalia.

• Em uso de medicações para acromegalia com doses estáveis por pelo menos 3 meses, com resposta completa ou parcial. 

Critérios de exclusão:

• Pacientes virgens de tratamento.

• Cirurgia transesfenoidal nos últimos 6 meses.

• Doença cardiovascular, hepática ou renal não controladas.

• Diabetes não controlado.

• Doses altas off label de ligante (octreotide > 40 mg a cada 4 semanas; lanreotida > 120 mg a cada 4 semanas;  pasireotida > 60 mg a cada 4 semanas)

Intervenção:

• Paltusotina, via oral, na dose inicial de 10 mg ao dia em jejum, com possibilidade de aumento até 40 mg ao dia.

  • Período de triagem com duração de 4 a 6 semanas, seguido por 13 semanas de tratamento com paltusotina e, posteriormente, 4 semanas de washout.

  • O ajuste da dose era duplo-cego, realizado nas semanas 4, 7 e 10, placebo controlado, baseado nos níveis de IGF-1 e na tolerância à dose prévia.

Outros tratamentos e definições:

• Os pacientes eram divididos em coortes a depender do tratamento prévio e a sua resposta a depender dos níveis basais de IGF-I: resposta completa se IGF-I menor que o limite superior da normalidade (LSN) ou resposta parcial se IGF-I entre 1 a 2,5 vezes o LSN. 

  • Grupo 1 (grupo da análise primária): uso de ligante de 1ª geração (Octreotide ou lanreotide), com resposta parcial. 

  • Grupo 2: ligante de 1ª geração (Octreotide ou lanreotide) e cabergolina, com resposta parcial.

  • Grupo 3: ligante de 1ª geração (Octreotide ou lanreotide) e cabergolina, com resposta completa.

  • Grupo 4: monoterapia com pasireotida (ligante de 2ª geração), com resposta completa

  • Grupo 5: ligante de 1ª geração (Octreotide ou lanreotide) e pegvisomanto, com resposta completa.

• Todas as medicações eram suspensas antes do início da paltusotina.

Desfechos:

• Primário: alteração nos níveis de IGF-I do início até a semana 13 no grupo 1

• Secundários: níveis de GH no grupo 1; mudança de IGF-1 e GH em outros grupos; efeitos colaterais, sintomas relacionados ao tratamento. 

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Idade, mediana, em anos: 51 

• Tempo desde o diagnóstico, mediana, em meses: 112,5

• Cirurgia transesfenoidal prévia: 78,7%

• Uso prévio de lanreotida: 40,4%

• Uso prévio de octreotida: 51,1%

• IGF-1 basal no Grupo 1: 1.34 x LSN 

• Níveis basais de GH no Grupo 1: 0,69 ng/mL

• Grupo 1 (N=25); Grupo 2 (N=10); Grupo 3 (N=5); Grupo 4 (N=4); Grupo 5 (N=3)

Resultados:

• Não houve alteração significativa nos níveis de IGF-I entre o início e a semana 13 no Grupo 1 (mediana da mudança: -0,03×LSN; p=0,6285)

• Os níveis de GH permaneceram estáveis no grupo 1 (mediana da mudança: -0,05 ng/mL; p=0,6285)

• Como análise exploratória de prova de conceito, 4 semanas após a descontinuação da paltusotina, houve aumento significativo nos níveis de IGF-I (mediana da mudança: +0,55×LSN; p<0,0001) e GH (mediana da mudança: +0,72 ng/mL; p<0,0001)

• Na semana 13, 78% dos pacientes finalizaram o estudo em uso da dose máxima de 40mg ao dia.

• Nos grupos 2 e 3, o IGF-1 e GH se elevaram discretamente após a transição para paltusotina.

• Não houve avaliação dos demais grupos por terem amostra muito pequena.

• Os sintomas reportados relacionados à acromegalia permaneceram estáveis.

• Os efeitos colaterais mais comuns foram cefaleia, artralgia e fadiga; nenhum paciente descontinuou o tratamento devido a eventos adversos, e não foram relatados eventos adversos graves relacionados ao tratamento.

Conclusões:

• A transição da monoterapia com análogos de somatostatina injetáveis para paltusotina oral mostrou-se segura e eficaz em manter os níveis de IGF-I em pacientes com acromegalia.

Pontos fortes 

• Primeira investigação sistemática sobre uma alternativa oral a ligantes injetáveis, abordando um problema crítico no manejo da acromegalia

• Estudo multicêntrico e prospectivo

Pontos Fracos

• Estudo aberto e com tamanho de amostra limitado.

• Não randomizado e de braço único, o que pode introduzir vieses e limitar a generalização.

• Período de tratamento relativamente curto para avaliar completamente os benefícios e riscos a longo prazo.

• Sem avaliação de resposta tumoral

• Não há descrição de quantos pacientes foram incluídos por centro/país. Como a amostra é muito pequena, provavelmente poucos pacientes foram incluídos por centro, o que aumenta muito a heterogeneidade entre os pacientes e, potencialmente, entre as condutas dos médicos assistentes.