Pergunta:

• O uso de semaglutida é eficaz e seguro na redução do peso e melhora dos parâmetros glicêmicos em indivíduos com obesidade e pré-diabetes?

Background:

• A perda de peso em pessoas com obesidade pode melhorar os parâmetros glicêmicos e reduzir o risco de progressão para diabetes tipo 2 (DM2). A semaglutida, um análogo do receptor de GLP-1 de uso semanal, tem eficácia comprovada no tratamento de sobrepeso e obesidade, sendo que o estudo STEP2 demonstrou melhora do controle glicêmico em participantes com DM2. Após a suspensão da medicação, há uma tendência de reganho de peso, como observado em outras terapias para obesidade. O estudo STEP-10 avaliou primariamente os efeitos da semaglutida em pacientes com obesidade e pré-diabetes em 52 semanas de tratamento, explorando secundariamente se os benefícios persistem após descontinuação da medicação.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico com 30 centros em 5 países: Canadá, Dinamarca, Finlândia, Espanha e Reino Unido

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização realizada por computador na proporção de 2:1 para semaglutida 2,4 mg semanal ou placebo por 52 semanas

• Cálculo de 207 participantes para um poder > 99% para demonstrar a superioridade da semaglutida em relação ao placebo nos desfechos primários

• Duração total de 80 semanas de estudo, sendo 52 semanas de intervenção e avaliação de desfecho primário e 28 semanas de fase exploratória para avaliar a descontinuação da medicação.

População:

• Pacientes com obesidade e pré-diabetes, incluídos em 2021 

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• IMC ≥ 30 kg/m² 

• Diagnóstico de pré-diabetes com HbA1c entre 6,0 e 6,4% ou glicemia de jejum entre 100 e 125mg/dL

Critérios de Exclusão:

• História de diabetes ou HbA1c ≥ 6,5% 

• Uso de agentes hipoglicemiantes nos últimos 90 dias

• Mudança do peso corporal (> 5 kg) nos últimos 90 dias

• Tratamento com outras medicações anti-obesidade

Intervenção:

• Semaglutida via subcutânea 1 vez por semana na dose de 2,4 mg por 52 semanas

  • Incluiu período de titulação da dose por 16 semanas (dose inicial de 0,25 mg 1x/semana com aumento da dose a cada 4 semanas para 0,5 mg, 1,0 mg, 1,7 mg até a dose máxima de 2,4 mg)

Controle:

• Placebo subcutâneo 1 vez na semana por 52 semanas 

Outras Definições:

• Todos os participantes receberam orientações individuais de dieta e atividade física por um profissional qualificado

• Após a semana 52, os participantes continuaram em seguimento sem tratamento por mais 28 semanas

Desfechos:

• Primário: percentual de mudança no peso corporal e percentual de participantes que atingiram euglicemia (HbA1c < 6,0% e glicemia de jejum < 100 mg/dL) na semana 52

• Secundários: mudança de peso (kg), HbA1c, glicemia de jejum, circunferência abdominal, pressão arterial sistólica, frequência cardíaca, perfil lipídico e percentual de pacientes com perda de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% na semana 52 

• Exploratórios: percentual de mudança no peso corporal e demais desfechos citados acima na semana 80, progressão para DM2, mudanças em escores de função física e performance ocupacional (EQ-5D-3L e WLQ-25) 

Características dos Pacientes:

• Total (N) = 207 participantes

  • Semaglutida 2,4 mg (N = 138) x Placebo (N = 69)

  • Idade média (anos): 53 ± 11 x 53 ± 11 

  • Sexo feminino: 72% x 68% 

  • Etnicidade branca: 90% x 86% 

  • IMC médio (kg/m²): 39,9 x 40,4  

  • HbA1c média: 5,9% x 5,9%  

  • Glicose de Jejum (mg/dL): 105,1 x 107,7

  • Pressão arterial sistólica (mmHg): 131 x 129

  • Hipertensão arterial: 46% x 46% 

  • Doença cardiovascular: 10% x 6%  

• 93% dos participantes de ambos os grupos completaram o estudo e 87% completaram o tratamento

Resultados:

• O uso de semaglutida resultou em uma perda de peso corporal significativamente maior de -11,2% (IC 95% -13,0 a -9,4; p < 0,0001) em comparação com o grupo placebo. 

• Após 52 semanas, uma proporção maior significativa dos participantes que utilizaram semaglutida atingiram euglicemia (81%), em comparação com 14% do placebo (IC 95% 8,7 a 45,2; p < 0,0001); após a descontinuação da medicação, a proporção de participantes euglicêmicos reduziu para 44% no grupo semaglutida, em comparação com 18% do grupo placebo.

• O uso de semaglutida levou a uma proporção significativamente maior de perda de peso, com 86% dos participantes atingindo perdas ≥ 5% (comparado a 26% com placebo; OR 15,9 IC 95% 7,5 a 33,6; p < 0,0001), 74% com perdas ≥ 10% (comparado a 8% com placebo; OR 32,7 IC 95% 12 a 89,1; p <0,0001), 48% com perdas ≥ 15% (comparado a 2% com placebo; OR 52,2 IC 95% 7,1 a 383,1; p = 0,0001) e 25% com perdas ≥ 20% do peso corporal (comparado a 0% com placebo, OR 39,6 IC 95% 2,4 a 641,2; p = 0,0097). 

• Após a suspensão da medicação, os participantes que usaram semaglutida apresentaram reganho parcial do peso perdido, mantendo uma diferença de -6,6% em relação ao grupo placebo.

• O uso de semaglutida levou a uma redução significativa de HbA1c de -0,5% em comparação com o placebo (IC 95% -0,5 a -0,4; p < 0,0001).

• Um menor número de participantes do grupo semaglutida progrediu para DM2 na semana 52 (1% em comparação com 3% no grupo placebo) e na semana 80 (3% em comparação com 8% no grupo placebo).

• Participantes em uso de semaglutida também apresentaram uma redução significativa de pressão arterial sistólica, circunferência abdominal, colesterol total, VLDL-c e triglicérides na semana 52 em comparação com o placebo.

• Os efeitos colaterais mais frequentes foram gastrointestinais, levando a descontinuação  do tratamento em 6% dos participantes do grupo semaglutida e 1% do grupo placebo.

• Os seguintes efeitos colaterais sérios foram descritos apenas no grupo semaglutida: dois casos de câncer (1%), 2 casos de pancreatite aguda (1%) e um caso de doença biliar aguda (1%).

• Ocorreram 2 óbitos no grupo de semaglutida: um por câncer anaplásico de tireoide e o outro por embolia pulmonar, ambos considerados não relacionados ao tratamento.

Conclusões:

• Pacientes com obesidade e pré-diabetes que receberam semaglutida apresentaram uma redução significativa do peso e maior reversão para euglicemia em comparação ao placebo. 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico com número adequado de participantes

• Avaliação de múltiplos desfechos relacionados obesidade e diabetes, incluindo fatores de risco cardiometabólicos

• Realização da análise por intenção de tratar, que inclui todos os participantes que receberam pelo menos uma dose de semaglutida ou placebo, refletindo uma abordagem mais prática e realista, compatível com a vida real

• Alta taxa de conclusão e aderência 

Pontos Fracos:

• População predominantemente branca e do sexo feminino, o que limita a validade externa do estudo 

• Glicemia de jejum e HbA1c basais mais próximos do limite inferior da faixa de pré-DM, indicando pacientes com menor risco de progressão para DM 

• O estudo não utilizou um comparador ativo, como intervenção de estilo de vida de alta intensidade ou metformina, o que limita comparações com práticas de vida real 

• Dificuldade de diferenciar o quanto da redução da HbA1c se deve à perda de peso ou ao efeito direto da medicação