Residente Colaborador:

Gabriel Ibrahim

Pergunta:

• Em adultos com diabetes tipo 2 não controlado, a administração diária de semaglutida oral 25 mg e 50 mg é superior ao uso de 14 mg na redução de HbA1c e peso corporal?

Background:

• O controle glicêmico adequado persistente é um importante objetivo no tratamento do diabetes, principalmente quando se procura evitar complicações relacionadas à doença. Entre os pilares do tratamento, destaca-se o controle ponderal, no qual a classe de agonistas do receptor de GLP-1 representa a principal alternativa farmacológica para esse fim, sendo capaz de melhorar controle glicêmico, reduzir peso e reduzir risco cardiovascular. A semaglutida integra o grupo, disponível nas apresentações subcutânea semanal e oral diária, com comprovada eficácia na série de estudos PIONEER. Até o momento, a dose máxima aprovada da formulação oral é de 14 mg, mas estudos sugerem efeitos dose e exposição dependentes na redução de peso e hemoglobina glicada (HbA1c). Nesse contexto, o objetivo do estudo PIONNER-PLUS é avaliar a eficácia e a segurança de doses mais elevadas de semaglutida oral, em 25 mg e em 50 mg, comparando-as com a dose de 14 mg.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 3b 

• Multicêntrico multinacional (Alemanha, Austrália, Bulgária, Canadá, Croácia, República Tcheca, Estônia, Hungária, Índia, Polônia, Eslováquia, Eslovênia, Taiwan, EUA)

• Duplo-cego

• Seguimento por 68 semanas 

• Randomização 3 braços, na razão 1:1:1

  • Semaglutida 14 mg;

  • Semaglutida 25 mg;

  • Semaglutida 50 mg.

• Estratificação por grupos, conforme combinação de hipoglicemiantes após randomização 

• A estimativa de poder estatístico para confirmar a superioridade da semaglutida nas doses de 25 mg e 50 mg na redução de HbA1c é de 89%, com 1.620 pacientes na randomização 1:1:1

*O fornecedor de insumos do estudo estava envolvido em seu desenho, monitoramento, coleta, análise e interpretação dos dados

População:

• Adultos com diabetes tipo 2 fora do alvo e IMC ≥ 25 incluídos entre janeiro e setembro de 2021 

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos;

• Diabetes tipo 2 diagnosticado;

• HbA1c entre 8 e 10.5%;

• IMC ≥ 25 kg/m²; 

• Em uso contínuo de 1 a 3 dos hipoglicemiantes orais a seguir: metformina, sulfonilureia, inibidor de SGLT2, ou inibidor de DPP-4.

Critérios de Exclusão:

• Uso de qualquer outra medicação para diabetes ou obesidade (exceto insulinoterapia por até 14 dias)

• Disfunção renal (Taxa de filtração glomerular < 30 ml/min/1,73 m²)

• Retinopatia ou maculopatia sem controle e com potencial instabilidade nos últimos 90 dias, avaliada via fundo de olho com dilatação pupilar ou por câmera digital equivalente. Deve ser realizada dentro de 90 dias da triagem, entre triagem e randomização. 

• Histórico prévio pessoal ou de familiar de 1º grau com neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 2 ou carcinoma medular de tireoide

• História prévia de cirurgia gastrointestinal de grande porte 

• História prévia de pancreatite aguda ou crônica 

Intervenção:

• Semaglutida oral 25 mg ou 50 mg, administrada uma vez ao dia por 68 semanas

Controle:

• Semaglutida oral 14 mg, administrada uma vez ao dia por 68 semanas

Outros Tratamentos e Definições:

• Semaglutida com início de dose em 3 mg e progressão de dose alvo para 14 mg (semana 8), 25 mg (semana 12) ou 50 mg (semana 16) 

• Pacientes em uso de inibidores de DPP-4 (iDPP-4) na inclusão foram orientados a suspender o uso no momento da randomização.

• Pacientes em uso de sulfonilureias foram instruídos a reduzir a dose da medicação para ~50% do usual, a fim de mitigar o risco de hipoglicemias durante o estudo

• Foram oferecidos tratamentos de resgate a critério do investigador a pacientes que atingiram semana 26 de seguimento com HbA1c > 8.5%.

Desfechos:

• Primário: mudança de HbA1c (%) da baseline para semana 52 

• Secundários: mudança no peso (kg); porcentagem de participantes com HbA1c no alvo (≤ 6,5% e ≤ 7%); mudança da glicose em jejum; porcentagem de participantes com perda ponderal ≥ 5% ou ≥ 10%; mudança na circunferência abdominal (cm); tempo para medicação de resgate; mudança no perfil lipídico. Todos os desfechos secundários citados foram comparados na baseline e na semana 52. 

• Segurança: eventos adversos.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Semaglutida 14 mg (N=536) x Semaglutida 25 mg (N=535) x Semaglutida 50 mg  (N=535)

• Características demográficas similares entre os 3 grupos 

  • Idade média 58,2 anos 

  • Raça predominante branca (74 – 81%)

  • Duração média de diabetes 9,3 anos 

  • HbA1c média 9% (SD 0,8)

  • Glicose jejum 195,1 – 198 mg/dL

  • Peso 96,4 kg (SD 21,6)

  • IMC 33,8 kg/m² (SD 6,3)

  • Circunferência de cintura 112 – 113 cm 

  • Pressão arterial 132 x 80 – 133 x 81 mmHg 

• No início da randomização, 865 (54%) pacientes estavam em uso de sulfonilureias, 484 (30%) de iSGLT2 e 403 (25%) de iDPP-4. Metformina foi utilizada em 94 – 96% dos pacientes entre os 3 grupos 

• 425 (26%) foram tratados com 1 hipoglicemiante oral, 678 (42%) com o uso de 2 e 503 (31%) com 3 medicações 

Resultados:

•  As doses mais altas de semaglutida (25 mg e 50 mg) mostraram-se mais eficazes do que a dose de 14 mg na redução do HbA1c: média de redução −1,5% com semaglutida 14 mg, −1,8% com 25 mg (ETD: −0,27; p=0,0006) e – 2% com 50 mg (ETD: −0,53; p<0,0001)

• Na semana 52, a proporção de participantes que atingiram HbA1c < 7% foi maior nos grupos de 25 mg e 50 mg em comparação com 14 mg por estimativa primária – 194 (39%) em 14 mg, 240 (51%) em 25 mg e 310 (63%) em 50 mg. Odds ratio estimado (EOR): 1,55 (IC 95% 1,19 – 2,01; p=0·0011) 25 mg vs 14 mg; EOR 2,61 (2,01 – 3,40; p<0·0001) 50 mg vs 14 mg; 

• 194 (12%) participantes necessitaram de medicação de resgate: 92 (17%) em 14 mg, 54 (10%) em 25 mg, e 48 (9%) em 50 mg. O tempo para o uso da medicação também foi significativamente mais curto no grupo de 14 mg.

• Perda de peso foi observada em todos os grupos até a semana 52, conforme análise por estimativa primária. A perda foi mais significativa nos grupos de 25 mg e 50 mg. Mudança média: −4,4 kg 14 mg, −6,7 kg 25 mg, −8,0 kg 50 mg; 25 mg vs 14 mg: ETD −2,32 kg (IC 95% −3,11 a −1,53; p<0,0001); 50 mg vs 14 mg: ETD −3,63 kg (IC 95% −4,42 a −2,84; p<0,0001)

• Os grupos de 25 mg e 50 mg também obtiveram uma proporção maior de pacientes com redução de peso ≥ 5% e ≥ 10% na semana 52. ≥ 5%: 206 (41%) em 14 mg, 288 (60%) em 25 mg, e 334 (67%) em 50 mg; ≥ 10%: 70 (14%) em 14 mg, 139 (29%) em 25 mg e 184 (37%) em 50 mg

• Eventos adversos: 76% em 14 mg, 79% em 25 mg e 80% em 50 mg. 

  • Gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia) foram os mais comuns: 42% em 14 mg, 53% em 25 mg e 54% em 50 mg. A maioria das reações foi de intensidade leve a moderada, ocorrendo na progressão da dose 

• Não houve aumento de eventos adversos graves relacionados ao aumento de dose

Conclusões:

• Em pacientes com diabetes tipo 2 não controlado, as doses de 25 mg e 50 mg de semaglutida oral mostraram-se superiores à dose de 14 mg na redução de HbA1c e do peso corporal. Nenhum novo problema de segurança foi identificado.

Pontos Fortes:

• Metodologia de ensaio clínico randomizado multicêntrico, garantindo robustez e validade aos resultados.

• Alta adesão da população estudada, o que reforça a consistência dos achados.

• Uso de comparador ativo (semaglutida 14 mg), em uma dose já aprovada, o que permite uma comparação direta e relevante entre as doses.

• Resultados consistentes com ensaios prévios validados (principalmente a série de estudos PIONEER), o que reforça a confiabilidade dos achados.

• Primeiro estudo robusto a demonstrar o benefício do escalonamento de doses da semaglutida oral acima da dose máxima comercializada (14 mg), mantendo um perfil de segurança e tolerabilidade.

Pontos Fracos:

• Progressão de dose semanal até a semana 16, levando a um atraso na administração das doses mais altas (25 mg e 50 mg), o que significa um período mais curto para avaliação plena dos efeitos nos desfechos (potencial subestimação dos benefícios).

• Progressão de dose a despeito de necessidade clínica evidente, o que pode limitar a validade externa e a aplicabilidade dos resultados em diferentes cenários clínicos.

• Incapacidade de determinar se a tolerabilidade das doses de 25 mg e 50 mg se deve à nova formulação dos comprimidos usados no estudo ou às propriedades intrínsecas da semaglutida.

• Ausência de comparação direta entre as doses de 25 mg e 50 mg, o que limita a interpretação detalhada de qual dose oferece melhor perfil risco-benefício.

• Predomínio de pacientes da raça branca no estudo, sendo que o diabetes tipo 2 tem alta prevalência em outras etnias.