Residente Colaborador:

Luisa Matos Antoniassi

Pergunta:

• A semaglutida semanal é eficaz e segura para controle glicêmico em pacientes com Diabetes tipo 2?

Background:

• O diabetes tipo 2 é uma doença complexa que requer estratégias de tratamento individualizadas. Apesar da ampla gama de opções farmacológicas, o controle glicêmico ideal permanece desafiador.  Os agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) estimulam a secreção de insulina e inibem a liberação de glucagon de maneira dependente da glicose, resultando em redução da glicemia, baixo risco de hipoglicemia e diminuição do peso corporal. A semaglutida é mais resistente que a liraglutida à degradação pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e possui maior afinidade pela albumina, resultando em uma meia-vida de uma semana. Assim,  o estudo SUSTAIN 1 avaliou a eficácia, a segurança e a tolerabilidade da semaglutida subcutânea administrada em monoterapia uma vez por semana, nas doses de 0,5 mg e 1,0 mg, em comparação ao placebo, em pacientes virgens de tratamento para diabetes tipo 2 que apresentavam controle glicêmico inadequado com dieta e exercício físico.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (72 centros no Canadá, Itália, Japão, México, Rússia, África do Sul, Reino Unido e EUA)

• Duplo cego, controlado por placebo

• Randomização por sistema automatizado de reconhecimento de voz/web sem envolvimento humano

• Planejado que 390 participantes seriam necessários para fornecer ao estudo um poder de 80% para detectar diferenças significativas na hemoglobina glicada (0,45%) e no peso corporal (2,25kg) para ambas as doses de semaglutida versus placebo na semana 30 com erro alfa unicaudal de 2,5%.

População:

• Adultos com Diabetes Mellitus tipo 2 sem tratamento farmacológico randomizados entre fevereiro e agosto de 2014

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 2 tratado apenas com dieta e exercício durante pelo menos 30 dias antes do recrutamento

• Hemoglobina glicada (HbA1c) de 7% a 10%

Critérios de Exclusão:

• Tratamento com medicamentos hipoglicemiantes nos 90 dias anteriores ao rastreio (exceto tratamento de curta duração [≤ 7 dias] com insulina)

• História de pancreatite crônica ou pancreatite aguda idiopática

• História pessoal ou familiar de carcinoma medular da tiroide, ou Neoplasia Endócrina Múltipla do tipo 2

• Taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73 m²

• Calcitonina ≥ 50 pg/mL

• Insuficiência cardíaca (NYHA IV)

• Eventos coronários ou cerebrovasculares agudos nos 90 dias anteriores à randomização

Intervenção:

• Semaglutida via subcutânea 0,5 mg ou 1,0 mg uma vez por semana durante 30 semanas

• No grupo de semaglutida 0,5 mg, a dose de manutenção foi atingida após 4 semanas de 0,25 mg uma vez por semana

• No grupo de semaglutida 1,0 mg, a dose de manutenção foi atingida após 4 semanas de 0,25 mg uma vez por semana, seguidas de 4 semanas de 0,5 mg uma vez por semana

Controle:

• Placebo via subcutânea, em volume correspondente, administrado uma vez por semana durante 30 semanas.

Outros Tratamentos:

• Participantes com hiperglicemia inaceitável (qualquer valor de glicemia plasmática em jejum ≥ 270 mg/dL desde o início até a semana 6, ≥ 240 mg/dL da semana 6 até a 12, ou ≥ 200 mg/dL da semana 12 até o final do estudo) poderiam receber metformina (considerada a primeira escolha) ou outros medicamentos antidiabéticos (exceto agonistas do GLP-1 ou inibidores da DPP-4) como tratamento complementar de resgate, a critério do investigador e em conformidade com os guidelines vigentes à época.

Desfechos:

• Desfecho primário de eficácia: mudança da HbA1c desde o início do estudo até a semana 30

• Desfechos secundários de eficácia: mudança no peso, HbA1c < 7% ou ≤ 6,5%, glicemia em jejum, função das células β, perda de peso ≥ 5% e ≥ 10%, IMC, circunferência abdominal, lipidograma e pressão arterial.

• Desfechos de segurança: eventos adversos, hipoglicemia grave ou sintomática, e alteração na frequência do pulso cardíaco.  

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Semaglutida 0,5 mg (N=128) x Semaglutida 1 mg (N=130) x Placebo (N=129)

• Idade (anos): 54,6 x 52,7 x 53,9 

• HbA1c (%): 8,09 x 8,12 x 7,95 

• Duração do diabetes (anos): 4,81 x 3,62 x 4,06 

• Peso corporal (kg): 89,81 x 96,87 x 89,05 

• IMC (kg/m²): 32,46 x 33,92 x 32,40 

• Etnia não hispânica ou latina (%): 73 x 65 x 72

• Raça branca (%): 65 x 68 x 60

Resultados:

• Houve uma redução significativa e similar da HbA1c na semana 30 nos grupos tratados com semaglutida em comparação ao placebo. 

• A redução da HbA1c foi de 1,45% (IC 95%: –1,65 a –1,26) com semaglutida 0,5 mg (diferença estimada em relação ao placebo: –1,43%, IC 95%: –1,71 a –1,15; p < 0,0001); 1,55% (IC 95%: –1,74 a –1,36) com semaglutida 1,0 mg (diferença estimada em relação ao placebo: –1,53%, IC 95%: –1,81 a –1,25; p < 0,0001), em comparação a uma diminuição não significativa de 0,02% (IC 95%: –0,23 a 0,18) com o placebo.

• O peso corporal diminuiu significativamente com semaglutida em comparação ao placebo: redução de 3,73 kg (IC 95%: –4,54 a –2,91) com semaglutida 0,5 mg (diferença estimada em relação ao placebo: –2,75 kg, p < 0,0001) e 4,53 kg (IC 95%: –5,34 a –3,72) com semaglutida 1,0 mg (diferença: –3,56 kg, p < 0,0001).

• Um número significativamente maior de participantes nos grupos semaglutida alcançou HbA1c < 7% e HbA1c ≤ 6,5%, além de haver reduções significativas na glicemia plasmática em jejum e no automonitoramento da glicemia capilar. Os níveis de pró-insulina e a relação pró-insulina/insulina foram significativamente reduzidos, enquanto o peptídeo C e o HOMA-B aumentaram com ambas as doses.

• Um número maior de participantes que recebeu semaglutida alcançou redução de peso corporal de pelo menos 5% e 10%, além de ocorrerem reduções no índice de massa corporal (IMC) e na circunferência abdominal.

• Os eventos adversos foram relatados em 64% no grupo semaglutida 0,5 mg, 56% no 1,0 mg e 53% no placebo, sendo os mais frequentes de natureza gastrointestinal. O número de eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos (5% para 0,5 mg, 5% para 1,0 mg, 4% para placebo), e não houve episódios de hipoglicemia grave nos grupos com semaglutida.

• A frequência do pulso cardíaco aumentou significativamente: 2,35 batimentos por minuto (bpm) com semaglutida 0,5 mg e 2,43 bpm com 1,0 mg.

Conclusões:

• A semaglutida semanal é eficaz e segura para o controle glicêmico em pacientes com Diabetes tipo 2 sem tratamento farmacológico prévio.

Pontos Fortes:

• Desenho do estudo randomizado e controlado por placebo

• Estudo multicêntrico, com maior validade externa 

• Boa representatividade racial e étnica

Pontos Fracos:

• Curta duração (30 semanas). Esse é um período breve para doenças crônicas, como diabetes mellitus e obesidade.

• Tamanho pequeno da amostra

• Uso frequente de medicações de resgate (levou à falta de dados em mais de 30% dos participa no ntes do grupo placebo)