• Home

    Eficácia e Segurança da Proteína C Ativada Recombinante Humana (Dotrecogina Alfa) em Pacientes com Sepse Grave

    23 de julho de 2024

    5 minutos de leitura

    Pergunta:

    • O uso da Dotrecogina alfa em pacientes com sepse grave reduz a mortalidade? 

    Background:

    • A sepse é uma condição de alta morbimortalidade, caracterizada por uma desregulação da resposta inflamatória e da coagulação no contexto de infecção. Há uma interseção considerável entre a resposta inflamatória e a cascata de coagulação, sendo que em pacientes com sepse, a interação entre essas duas respostas pode contribuir para disfunção endotelial, disfunção orgânica e morte. A proteína C ativada é uma substância endógena que promove fibrinólise e possui efeitos antitrombóticos e anti-inflamatórios, sendo sua produção prejudicada em pacientes sépticos. Estudos pré-clínicos sugerem que o uso de uma forma recombinante desta proteína (Dotrecogina alfa) pode resultar em melhores desfechos. Este estudo foi feito para avaliar esta hipótese. 

    Desenho do estudo:

    • Ensaio clínico multicêntrico (164 hospitais em 11 países)

    • Randomizado

    • Duplo cego

    • Foi calculada uma amostra de 2280 pacientes, com previsão de duas análises interinas (com 760 e 1520 pacientes). Não há demais detalhes sobre os critérios usados para o cálculo amostral

    População:

    • Pacientes com sepse grave recrutados entre 1998 e 2000

    Critérios de inclusão:

    • Infecção confirmada ou suspeita

    • Presença de 3 ou mais sinais de inflamação sistêmica

      • Febre ou hipotermia (Temperatura maior que 38ºC ou menor que 36ºC)

      • Taquicardia (FC > 90 bpm)

      • Taquipneia (FR > 20 rpm ou PaCO2 < 32 mmHg)

      • Leucocitose (> 12 mil) ou leucopenia (< 4 mil) ou mais de 10% de formas imaturas 

    • Presença de pelo menos uma disfunção orgânica

    • Menos de 24h de evolução das disfunções

    Principais critérios de exclusão:

    • Gestação ou lactação

    • Plaquetas abaixo de 30 mil/mm3

    • Condições clínicas associadas a alto risco de sangramento.

    • Trombofilias.

    • Expectativa de limitação de suporte

    • Pacientes moribundos 

    • Infecção pelo HIV com CD4 < 50 células/mm3.

    • Doença renal crônica com necessidade de diálise

    • Uso de anticoagulação plena recente

    Intervenção:

    • Dotrecogina alfa, por via venosa, 24 mcg/kg/h durante 96 horas 

    Controle:

    • Placebo em volume equivalente

    Outros tratamentos:

    • A infusão era interrompida 1 hora antes de procedimentos invasivos e retornada após 12h, se não houvesse sangramento.

    • Todos os demais cuidados ficavam a critério da equipe assistente.

    Desfechos:

    • Desfecho primário: mortalidade por todas as causas em 28 dias

    • Desfechos secundários: níveis séricos de D-dímero e interleucina 6, eventos adversos graves e novas infecções 

    Características dos pacientes:

    • O estudo foi interrompido na segunda análise interina, a qual demonstrou benefício da intervenção. 

    • As principais características dos pacientes no momento da randomização são apresentadas a seguir:

    • Dotrecogina (N=850) x Placebo (N=840)

      • Idade: 60,5 x 60,6 anos

      • Sexo masculino: 56,1% x 58,0%

      • APACHE II: 24,6 x 25,0

      • Ventilação mecânica: 73,3% x 77,6%

      • Choque: 70,4% x 71,7%

      • Tempo entre a disfunção orgânica e o início do tratamento: 17,5 x 17,4 horas.

      • Sítio de infecção:

        • Pulmonar: 53,6% x 53,6%

        • Abdome: 20,0% x 19,9%

        • Urinário: 10,0% x 10,2%

      • Culturas positivas: 32,7% x 32,5%

    Resultados:

    • A mortalidade em 28 dias foi de 24,7% no grupo Dotrecogina alfa e 30,8% no grupo placebo (RR 0,80; IC 95% entre 0,69 e 0,94; P = 0,005).

    • Os resultados da análise primária foram consistentes em análises de subgrupo e análises de sensibilidade. 

    • Os níveis de dímero-D foram menores no grupo intervenção em comparação ao placebo durante a primeira semana após a randomização. Por outro lado, os níveis de IL-6 foram significativamente maiores no grupo que recebeu Dotrecogina alfa.

    • A incidência de eventos adversos foi similar entre os grupos (12,5% x 12,1%; P = 0,84), contudo a incidência de sangramentos graves foi maior no grupo Dotrecogina alfa (3,5% x 2,0%; P = 0,06).

    • Novas infecções ocorreram em 25,5% do grupo intervenção e 25,1% do grupo placebo. 

    Conclusões:

    • Em pacientes com sepse grave, o uso de Dotrecogina alfa por 96 horas resultou em menor mortalidade, com um perfil de segurança aceitável. 

    Pontos Fortes:

    • Estudo multicêntrico e randomizado, o que aumenta a validade externa dos resultados.

    • Estudo pragmático, com condições que refletem a prática clínica real.

    • Estudo duplo cego, minimizando o viés de observação e garantindo maior rigor metodológico.

    Pontos Fracos:

    • Embora o estudo tenha sido interrompido precocemente devido ao benefício observado, isso pode limitar a quantidade de dados disponíveis para análises de subgrupos e resultados a longo prazo.

    • Houve interferência direta do fabricante (Eli Lilly) durante a realização do estudo, o que levantou várias críticas e preocupações sobre possíveis conflitos de interesse na época da publicação.

    • Critérios de exclusão rigorosos, como a exclusão de pacientes com alto risco de sangramento, podem limitar a generalização dos resultados para a prática clínica diária.


    Autor do conteúdo

    Luis Júnior


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/eficacia-e-seguranca-da-proteina-c-ativada-recombinante-humana-dotrecogina-alfa-em-pacientes-com-sepse-grave


    Compartilhe

    Portal de Conteúdos MEDCode

    Home

    Copyright © 2024 Portal de Conteúdos MEDCode. Todos os direitos reservados.