Pergunta:

• O uso da Dotrecogina alfa em pacientes com sepse grave reduz a mortalidade? 

Background:

• A sepse é uma condição de alta morbimortalidade, caracterizada por uma desregulação da resposta inflamatória e da coagulação no contexto de infecção. Há uma interseção considerável entre a resposta inflamatória e a cascata de coagulação, sendo que em pacientes com sepse, a interação entre essas duas respostas pode contribuir para disfunção endotelial, disfunção orgânica e morte. A proteína C ativada é uma substância endógena que promove fibrinólise e possui efeitos antitrombóticos e anti-inflamatórios, sendo sua produção prejudicada em pacientes sépticos. Estudos pré-clínicos sugerem que o uso de uma forma recombinante desta proteína (Dotrecogina alfa) pode resultar em melhores desfechos. Este estudo foi feito para avaliar esta hipótese. 

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico multicêntrico (164 hospitais em 11 países)

• Randomizado

• Duplo cego

• Foi calculada uma amostra de 2280 pacientes, com previsão de duas análises interinas (com 760 e 1520 pacientes). Não há demais detalhes sobre os critérios usados para o cálculo amostral

População:

• Pacientes com sepse grave recrutados entre 1998 e 2000

Critérios de inclusão:

• Infecção confirmada ou suspeita

• Presença de 3 ou mais sinais de inflamação sistêmica

  • Febre ou hipotermia (Temperatura maior que 38ºC ou menor que 36ºC)

  • Taquicardia (FC > 90 bpm)

  • Taquipneia (FR > 20 rpm ou PaCO2 < 32 mmHg)

  • Leucocitose (> 12 mil) ou leucopenia (< 4 mil) ou mais de 10% de formas imaturas 

• Presença de pelo menos uma disfunção orgânica

• Menos de 24h de evolução das disfunções

Principais critérios de exclusão:

• Gestação ou lactação

• Plaquetas abaixo de 30 mil/mm3

• Condições clínicas associadas a alto risco de sangramento.

• Trombofilias.

• Expectativa de limitação de suporte

• Pacientes moribundos 

• Infecção pelo HIV com CD4 < 50 células/mm3.

• Doença renal crônica com necessidade de diálise

• Uso de anticoagulação plena recente

Intervenção:

• Dotrecogina alfa, por via venosa, 24 mcg/kg/h durante 96 horas 

Controle:

• Placebo em volume equivalente

Outros tratamentos:

• A infusão era interrompida 1 hora antes de procedimentos invasivos e retornada após 12h, se não houvesse sangramento.

• Todos os demais cuidados ficavam a critério da equipe assistente.

Desfechos:

• Desfecho primário: mortalidade por todas as causas em 28 dias

• Desfechos secundários: níveis séricos de D-dímero e interleucina 6, eventos adversos graves e novas infecções 

Características dos pacientes:

• O estudo foi interrompido na segunda análise interina, a qual demonstrou benefício da intervenção. 

• As principais características dos pacientes no momento da randomização são apresentadas a seguir:

• Dotrecogina (N=850) x Placebo (N=840)

  • Idade: 60,5 x 60,6 anos

  • Sexo masculino: 56,1% x 58,0%

  • APACHE II: 24,6 x 25,0

  • Ventilação mecânica: 73,3% x 77,6%

  • Choque: 70,4% x 71,7%

  • Tempo entre a disfunção orgânica e o início do tratamento: 17,5 x 17,4 horas.

  • Sítio de infecção:

    • Pulmonar: 53,6% x 53,6%

    • Abdome: 20,0% x 19,9%

    • Urinário: 10,0% x 10,2%

  • Culturas positivas: 32,7% x 32,5%

Resultados:

• A mortalidade em 28 dias foi de 24,7% no grupo Dotrecogina alfa e 30,8% no grupo placebo (RR 0,80; IC 95% entre 0,69 e 0,94; P = 0,005).

• Os resultados da análise primária foram consistentes em análises de subgrupo e análises de sensibilidade. 

• Os níveis de dímero-D foram menores no grupo intervenção em comparação ao placebo durante a primeira semana após a randomização. Por outro lado, os níveis de IL-6 foram significativamente maiores no grupo que recebeu Dotrecogina alfa.

• A incidência de eventos adversos foi similar entre os grupos (12,5% x 12,1%; P = 0,84), contudo a incidência de sangramentos graves foi maior no grupo Dotrecogina alfa (3,5% x 2,0%; P = 0,06).

• Novas infecções ocorreram em 25,5% do grupo intervenção e 25,1% do grupo placebo. 

Conclusões:

• Em pacientes com sepse grave, o uso de Dotrecogina alfa por 96 horas resultou em menor mortalidade, com um perfil de segurança aceitável. 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico e randomizado, o que aumenta a validade externa dos resultados.

• Estudo pragmático, com condições que refletem a prática clínica real.

• Estudo duplo cego, minimizando o viés de observação e garantindo maior rigor metodológico.

Pontos Fracos:

• Embora o estudo tenha sido interrompido precocemente devido ao benefício observado, isso pode limitar a quantidade de dados disponíveis para análises de subgrupos e resultados a longo prazo.

• Houve interferência direta do fabricante (Eli Lilly) durante a realização do estudo, o que levantou várias críticas e preocupações sobre possíveis conflitos de interesse na época da publicação.

• Critérios de exclusão rigorosos, como a exclusão de pacientes com alto risco de sangramento, podem limitar a generalização dos resultados para a prática clínica diária.