Eficácia e Segurança da Proteína C Ativada Recombinante Humana (Dotrecogina Alfa) em Pacientes com Sepse Grave
23 de julho de 2024
5 minutos de leitura
O uso da Dotrecogina alfa em pacientes com sepse grave reduz a mortalidade?
A sepse é uma condição de alta morbimortalidade, caracterizada por uma desregulação da resposta inflamatória e da coagulação no contexto de infecção. Há uma interseção considerável entre a resposta inflamatória e a cascata de coagulação, sendo que em pacientes com sepse, a interação entre essas duas respostas pode contribuir para disfunção endotelial, disfunção orgânica e morte. A proteína C ativada é uma substância endógena que promove fibrinólise e possui efeitos antitrombóticos e anti-inflamatórios, sendo sua produção prejudicada em pacientes sépticos. Estudos pré-clínicos sugerem que o uso de uma forma recombinante desta proteína (Dotrecogina alfa) pode resultar em melhores desfechos. Este estudo foi feito para avaliar esta hipótese.
Ensaio clínico multicêntrico (164 hospitais em 11 países)
Randomizado
Duplo cego
Foi calculada uma amostra de 2280 pacientes, com previsão de duas análises interinas (com 760 e 1520 pacientes). Não há demais detalhes sobre os critérios usados para o cálculo amostral
Pacientes com sepse grave recrutados entre 1998 e 2000
Infecção confirmada ou suspeita
Presença de 3 ou mais sinais de inflamação sistêmica
Febre ou hipotermia (Temperatura maior que 38ºC ou menor que 36ºC)
Taquicardia (FC > 90 bpm)
Taquipneia (FR > 20 rpm ou PaCO2 < 32 mmHg)
Leucocitose (> 12 mil) ou leucopenia (< 4 mil) ou mais de 10% de formas imaturas
Presença de pelo menos uma disfunção orgânica
Menos de 24h de evolução das disfunções
Gestação ou lactação
Plaquetas abaixo de 30 mil/mm3
Condições clínicas associadas a alto risco de sangramento.
Trombofilias.
Expectativa de limitação de suporte
Pacientes moribundos
Infecção pelo HIV com CD4 < 50 células/mm3.
Doença renal crônica com necessidade de diálise
Uso de anticoagulação plena recente
Dotrecogina alfa, por via venosa, 24 mcg/kg/h durante 96 horas
Placebo em volume equivalente
A infusão era interrompida 1 hora antes de procedimentos invasivos e retornada após 12h, se não houvesse sangramento.
Todos os demais cuidados ficavam a critério da equipe assistente.
Desfecho primário: mortalidade por todas as causas em 28 dias
Desfechos secundários: níveis séricos de D-dímero e interleucina 6, eventos adversos graves e novas infecções
O estudo foi interrompido na segunda análise interina, a qual demonstrou benefício da intervenção.
As principais características dos pacientes no momento da randomização são apresentadas a seguir:
Dotrecogina (N=850) x Placebo (N=840)
Idade: 60,5 x 60,6 anos
Sexo masculino: 56,1% x 58,0%
APACHE II: 24,6 x 25,0
Ventilação mecânica: 73,3% x 77,6%
Choque: 70,4% x 71,7%
Tempo entre a disfunção orgânica e o início do tratamento: 17,5 x 17,4 horas.
Sítio de infecção:
Pulmonar: 53,6% x 53,6%
Abdome: 20,0% x 19,9%
Urinário: 10,0% x 10,2%
Culturas positivas: 32,7% x 32,5%
A mortalidade em 28 dias foi de 24,7% no grupo Dotrecogina alfa e 30,8% no grupo placebo (RR 0,80; IC 95% entre 0,69 e 0,94; P = 0,005).
Os resultados da análise primária foram consistentes em análises de subgrupo e análises de sensibilidade.
Os níveis de dímero-D foram menores no grupo intervenção em comparação ao placebo durante a primeira semana após a randomização. Por outro lado, os níveis de IL-6 foram significativamente maiores no grupo que recebeu Dotrecogina alfa.
A incidência de eventos adversos foi similar entre os grupos (12,5% x 12,1%; P = 0,84), contudo a incidência de sangramentos graves foi maior no grupo Dotrecogina alfa (3,5% x 2,0%; P = 0,06).
Novas infecções ocorreram em 25,5% do grupo intervenção e 25,1% do grupo placebo.
Em pacientes com sepse grave, o uso de Dotrecogina alfa por 96 horas resultou em menor mortalidade, com um perfil de segurança aceitável.
Estudo multicêntrico e randomizado, o que aumenta a validade externa dos resultados.
Estudo pragmático, com condições que refletem a prática clínica real.
Estudo duplo cego, minimizando o viés de observação e garantindo maior rigor metodológico.
Embora o estudo tenha sido interrompido precocemente devido ao benefício observado, isso pode limitar a quantidade de dados disponíveis para análises de subgrupos e resultados a longo prazo.
Houve interferência direta do fabricante (Eli Lilly) durante a realização do estudo, o que levantou várias críticas e preocupações sobre possíveis conflitos de interesse na época da publicação.
Critérios de exclusão rigorosos, como a exclusão de pacientes com alto risco de sangramento, podem limitar a generalização dos resultados para a prática clínica diária.
Autor do conteúdo
Luis Júnior
Referências
Públicação Oficial
https://app.doctodoc.com.br/conteudos/eficacia-e-seguranca-da-proteina-c-ativada-recombinante-humana-dotrecogina-alfa-em-pacientes-com-sepse-grave
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