Pergunta

• A terapia com ravulizumabe proporciona uma redução sustentada dos sintomas em pacientes com miastenia grave generalizada positiva para anticorpos anti-receptor de acetilcolina (anti-AChR)?

Background

• A miastenia grave (MG) é uma doença autoimune crônica que afeta a junção neuromuscular, levando a fraqueza muscular com fatigabilidade, caracterizada por piora após atividades e melhora ao repouso. Aproximadamente 85% dos pacientes com a forma generalizada da doença (gMG) têm autoanticorpos contra o receptor de acetilcolina (AChR) e a ativação do complemento é um mecanismo chave na patogênese. Terapias tradicionais incluem inibidores de colinesterase e imunossupressores, mas têm início de ação lento e efeitos colaterais significativos. O ravulizumabe, um anticorpo monoclonal que inibe o complemento (proteína C5), foi testado nesse perfil de pacientes e dados do estudo CHAMPION MG indicam melhora de desfechos clínicos e boa tolerabilidade. Este estudo avalia a eficácia sustentada da medicação a partir de uma análise intermediária da extensão open-label do estudo CHAMPION MG, incluindo dados de até 60 semanas de tratamento.

Desenho do Estudo

• Continuidade Open-label do ensaio clínico randomizado CHAMPION-MG, que foi:

  • Multicêntrico (85 centros em 13 países) 

  • Duplo-cego

  • Controlado por Placebo

  • Duração de 26 semanas

  • Randomização (1:1) para ravulizumabe e placebo usando tecnologia de resposta interativa e estratificada por região.

  • Planejado 160 pacientes totais para fornecer ao estudo poder estatístico de 90% para encontrar uma diferença mínima clinicamente importante (MCID) na escala MG-ADL de 2 pontos, com nível de significância bicaudal de 0,05 para a fase ensaio clínico.

• Após a conclusão da fase controlada, todos os pacientes foram convidados a ingressar nesta extensão aberta, recebendo ravulizumabe em regime ajustado ao peso corporal.

• Duração: até 4 anos de acompanhamento.

População

• Pacientes adultos com gMG positiva para anticorpos anti-AChR incluídos entre 2019 e 2020.

Critérios de Inclusão

• Idade igual ou superior a 18 anos e peso de pelo menos 40 kg.

• Diagnóstico de gMG realizado há pelo menos 6 meses.

• Anticorpo anti-AChR positivo

• Classificação clínica da Myasthenia Gravis Foundation of America entre as classes II e IV.

• Escore total de 6 ou mais na escala MG-ADL.

• Vacinação contra infecções meningocócicas nos 3 anos anteriores.

Critérios de Exclusão

• Presença de timoma ativo ou não tratado.

• Histórico de carcinoma tímico ou malignidade tímica (exceto se curado com tratamento adequado e sem evidência de recidiva por 5 anos ou mais antes da triagem).

• Histórico de timectomia nos 12 meses anteriores à triagem.

• Histórico de infecção por Neisseria meningitidis.

• Uso de imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese nas 4 semanas anteriores à randomização.

• Uso de rituximabe nos 6 meses anteriores à randomização. 

• Tratamento prévio com inibidores do complemento (ex.: eculizumabe).

Intervenção

Fase Controlada:

• Grupo Ravulizumabe (Intervenção): dose de ataque no Dia 1 baseada no peso corporal:

  • ≥40 kg e <60 kg: 2400 mg

  • ≥60 kg e <100 kg: 2700 mg

  • ≥100 kg: 3000 mg

  • Manutenção: doses administradas no Dia 15 e a cada 8 semanas, ajustadas por peso: ≥40 kg e <60 kg: 3000 mg; ≥60 kg e <100 kg: 3300 mg; ≥100 kg: 3600 mg

• Grupo Placebo (Controle): placebo administrado nas mesmas datas e intervalos, até a Semana 26.

Fase Open-Label (Extensão):

• Grupo Placebo-Ravulizumabe: iniciou o mesmo regime descrito para o grupo ravulizumabe da fase controlada, com duração de até 4 anos.

• Grupo Ravulizumabe-Ravulizumabe: Recebeu 900 mg na Semana 26, seguido de doses de manutenção ajustadas ao peso (3000 mg, 3300 mg ou 3600 mg a cada 8 semanas), por até 4 anos.

Outros tratamentos e definições:

• Terapias de resgate (como glicocorticoides em altas doses, plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa) foram permitidas caso um paciente apresentasse piora dos sintomas ou deterioração clínica, em ambos os grupos.

• Permitido uso de terapias imunossupressoras, incluindo glicocorticoides orais, assim como inibidores de colinesterase. Mudanças nas doses eram permitidas na fase open-label, a critério dos investigadores.

Desfechos

• Desfecho primário: gravidade dos sintomas da miastenia gravis pela variação no escore total da escala MG-ADL

• Desfechos secundários: variação no escore total da escala QMG; variação no escore da escala MG-QOL15r; mudança no escore Neuro-QoL Fatigue; melhora de 5 pontos no escore total da QMG ou melhora de 3 pontos da escala MG-ADL (responder analysis); deterioração clínica e necessidade de terapia de resgate também foram avaliados. 

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Ravulizumabe-Ravulizumabe (N=78)  x Placebo-Ravulizumabe  (N=83):

• Sexo feminino: 51,3% // 50,6%

• Idade (anos), média: 58,2 // 53,6

• Raça branca: 78,2% // 68,7%

• Raça asiática: 16,7% // 16,9%

• Raça negra ou afro-americana: 2,6% // 4,8%

• Outra/desconhecida/não informada: 2,6% // 9,6%

• Classificação MGFA Classe IIa/b: 46,2% // 42,2%

• Classificação MGFA Classe IIIa/b: 47,4% // 51,8%

• Classificação MGFA Classe IVa/b: 6,4% // 6,0%

• Pontuação total MG-ADL, média: 9,2 // 8,9

• Pontuação total QMG, média: 14,8 // 14,3

Resultados

• Grupo Ravulizumabe–Ravulizumabe:

  • O tratamento reduziu sustentadamente os sintomas da miastenia gravis. A variação média nos escores foi de -4,0 no MG-ADL (p < 0,0001) e -4,1 no QMG (p < 0,0001). 

  • Na semana 60, 76,4% melhoraram ≥ 3 pontos no MG-ADL e 49,0% ≥ 5 pontos no QMG (critérios de resposta ao tratamento definidos do estudo).

• Grupo Placebo–Ravulizumabe: 

  • Melhora observada já na 2 a 4 semanas após o início do tratamento.

  • Variação médica nos escores MG-ADL e QMG foram de -1,7 (p = 0,0007) e -3,1 (p < 0,0001), respectivamente. 

  • Na semana 60, 43,1% melhoraram ≥ 3 pontos no MG-ADL e 32,7% ≥ 5 pontos no QMG  (critérios de resposta ao tratamento definidos do estudo).

• Houve interrupção do uso de corticosteroides em 6 pacientes do grupo ravulizumabe–ravulizumabe e em 4 do grupo placebo–ravulizumabe. A dose foi reduzida em 19 e 26 pacientes, respectivamente. Apenas 2 pacientes em cada grupo iniciaram o uso, e aumentos de dose foram registrados em 6 e 3 pacientes, respectivamente.

• Houve uma redução de 59,8% na taxa de deterioração clínica por paciente-ano (p = 0,0019) em comparação aos valores pré-estudo, e uma redução de 71,1% (p = 0,0011) em comparação ao placebo.

• A maioria dos eventos adversos foi leve ou moderada (89%), sendo dor abdominal, tonturas e infecções do trato respiratório superior os mais comuns. 

• Eventos adversos graves ocorreram em 24,3% dos pacientes (41 no total), incluindo disfagia, tendinite supurativa, piora da miastenia gravis, erisipela, pneumonia e estenose mitral (estes dois últimos em um mesmo paciente)

• Nenhum caso de infecção meningocócica.

• Ocorreram 4 óbitos, nenhum relacionado ao tratamento 

Conclusões

• Ravulizumabe teve eficácia sustentada na redução da sintomatologia de pacientes com Miastenia Generalizada e anticorpo anti-AChR positivo, avaliada através da escala MG-ADL. 

Pontos Fortes

• Dados ausentes não foram imputados.

• A inclusão de pacientes em uso de outros imunossupressores torna o estudo mais representativo.

• O estudo utilizou diversas escalas para avaliar sintomas e qualidade de vida, tanto de forma subjetiva quanto por meio de avaliações clínicas.

• Inclusão de pacientes com diferentes gravidades

Pontos Fracos

• Alta taxa de desistência, aproximadamente 30% em ambos os grupos.

• Viés de seleção pode comprometer análise haja vista alta taxa de desistência.

• Estudo realizado durante a pandemia do COVID-19, o que pode ter afetado os desfechos de segurança.