Eficácia dos Regimes de Indução de Remissão para Vasculites Associadas ao ANCA
21 de janeiro de 2025
6 minutos de leitura
O uso de rituximabe é não-inferior a ciclofosfamida seguida de azatioprina para indução e manutenção de remissão, em pacientes com vasculites associadas ao ANCA?
Por várias décadas o tratamento padrão das vasculites associadas ao ANCA (VAA – inclui granulomatose com poliangiíte - GPA e poliangiíte microscópica - PAM) foi a ciclofosfamida em associação com glicocorticoides. Em 2010 foi publicado o estudo RAVE1, que demonstrou a não-inferioridade do rituximabe em relação à ciclofosfamida no regime de indução em pacientes com VAA graves. Pelo caráter recidivante das VAA, o tempo de duração do tratamento sempre foi um ponto de interesse. No estudo RAVE, após o desmame de glicocorticoide os pacientes do grupo Rituximabe receberam apenas placebo até o 18o mês, enquanto pacientes do grupo ciclofosfamida passaram a receber azatioprina após o término da ciclofosfamida. Esta publicação traz os resultados de longo prazo do estudo RAVE, com ênfase na eficácia e segurança dos dois regimes.
Resultados de longo prazo (18 meses) do estudo RAVE1.
Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade
Multicêntrico (9 centros)
Duplo cego
Controlado por placebo, double-dummy
Randomização 1:1 de acordo com centro pesquisador e tipo de ANCA
Foi definida uma margem de não-inferioridade de até 20% no risco com rituximabe em comparação com ciclofosfamida-azatioprina nos meses 6, 12 e 18.
Pacientes com vasculites ANCA-associadas (GPA e PAM) recrutados entre 2004 e 2008.
GPA ou PAM classificadas de acordo com as definições do consenso de Chapel Hill
Doença grave, definida por envolvimento de órgão vital que traga ameaça à função do órgão ou à vida do paciente
Anti-PR3 ou anti-MPO positivos
Doença em atividade, definida por BVAS ≥3
Doença classificada como limitada
Creatinina >4 mg/dL
Rituximabe 375 mg/m2 de superfície corpórea 1x/semana por 4 semanas seguido de placebo
Durante as 4 semanas iniciais, o grupo também recebeu placebo de ciclofosfamida (uma substância inerte, administrada na mesma forma que a ciclofosfamida ativa, mas sem o princípio ativo)
Após o regime inicial de rituximabe, os pacientes continuaram recebendo placebo de azatioprina por 12 a 15 meses.
Ciclofosfamida por via oral na dose de 2 mg/kg/dia (ajustada por função renal) por 3 a 6 meses até alcançar remissão seguido de azatioprina
Os pacientes também receberam infusões intravenosas de placebo de rituximabe uma vez por semana durante as 4 semanas iniciais.
Após alcançar remissão com ciclofosfamida, os pacientes eram transferidos para azatioprina (2 mg/kg/dia), usada por 12 a 15 meses.
Os dois grupos receberam glicocorticoide em regime idêntico de desmame completo até 5,5 meses.
Primário: remissão completa definida pela porcentagem de pacientes com BVAS=0 e desmame completo de glicocorticoide sem recidivas de doença nos meses 12 e 18.
Secundários: frequência de recaídas nos dois grupos durante o período de 18 meses; severidade das recaídas nos dois grupos durante o período de 18 meses; duração da remissão completa nos dois grupos; incidência de eventos adversos nos dois grupos.
Total=197 pacientes (50% homens e 50% mulheres)
Rituximabe (N=99) x Ciclofosfamida-azatioprina (N=98)
A proporção de pacientes que atingiram remissão completa, definida como BVAS=0, desmame completo de glicocorticoides e ausência de recaídas, foi de 64%, 48% e 39% nos meses 6, 12 e 18, respectivamente, no grupo rituximabe, enquanto no grupo ciclofosfamida foi de 53%, 39% e 33%. Com esses resultados, o rituximabe atingiu o critério de não-inferioridade (P<0,001), mas não demonstrou superioridade em relação à ciclofosfamida-azatioprina.
Não houve diferença entre os grupos em nenhuma medida de eficácia, incluindo a porcentagem de pacientes em remissão, a duração da remissão, o número, a taxa e a gravidade de recidivas e outros.
Pacientes com anti-PR3 positivo e diagnóstico de GPA tiveram maior risco de recidiva quando comparados a pacientes com anti-MPO positivo e diagnóstico de PAM, respectivamente.
Rituximabe foi superior a CFF entre pacientes com doença recidivante na taxa de remissão em 6 meses (67% x 42%, P=0,01) e 12 meses (49% x 24%, P=0,009), mas não em 18 meses (37% x 20%, P=0,06).
Rituximabe foi eficaz em induzir depleção de linfócitos B em todos os pacientes, mas quase todos apresentaram reconstituição dos linfócitos B periféricos em 18 meses. A contagem de células B ou os títulos de ANCA não foram preditores de recidiva, entretanto o risco de recidivas foi menor em pacientes que permaneceram com células B e ANCA indetectáveis.
Não houve diferença entre os grupos em relação a eventos adversos.
Rituximabe, em um único ciclo, foi não inferior à ciclofosfamida seguida de azatioprina no tratamento de pacientes com vasculites graves associadas ao ANCA, durante um período de 18 meses.
Definições apropriadas para classificação de doença, atividade de doença e doença grave.
Embora os eventos adversos tenham sido registrados, a análise de segurança não foi robusta e detalhada para avaliar diferenças relevantes entre os tratamentos.
Autor do conteúdo
Marília Furquim
Referências
Públicação Oficial
https://app.doctodoc.com.br/conteudos/eficacia-dos-regimes-de-inducao-de-remissao-para-vasculites-associadas-ao-anca
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