Pergunta

• O uso de rituximabe é não-inferior a ciclofosfamida seguida de azatioprina para indução e manutenção de remissão, em pacientes com vasculites associadas ao ANCA?

Background

• Por várias décadas o tratamento padrão das vasculites associadas ao ANCA (VAA – inclui granulomatose com poliangiíte - GPA e poliangiíte microscópica - PAM) foi a ciclofosfamida em associação com glicocorticoides. Em 2010 foi publicado o estudo RAVE¹, que demonstrou a não-inferioridade do rituximabe em relação à ciclofosfamida no regime de indução em pacientes com VAA graves. Pelo caráter recidivante das VAA, o tempo de duração do tratamento sempre foi um ponto de interesse. No estudo RAVE, após o desmame de glicocorticoide os pacientes do grupo Rituximabe receberam apenas placebo até o 18^o mês, enquanto pacientes do grupo ciclofosfamida passaram a receber azatioprina após o término da ciclofosfamida. Esta publicação traz os resultados de longo prazo do estudo RAVE, com ênfase na eficácia e segurança dos dois regimes.

Desenho do Estudo

• Resultados de longo prazo (18 meses) do estudo RAVE¹.

• Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade

• Multicêntrico (9 centros)

• Duplo cego

• Controlado por placebo, double-dummy

• Randomização 1:1 de acordo com centro pesquisador e tipo de ANCA

• Foi definida uma margem de não-inferioridade de até 20% no risco com rituximabe em comparação com ciclofosfamida-azatioprina nos meses 6, 12 e 18.

População

• Pacientes com vasculites ANCA-associadas (GPA e PAM) recrutados entre 2004 e 2008.

Critérios de Inclusão

• GPA ou PAM classificadas de acordo com as definições do consenso de Chapel Hill

• Doença grave, definida por envolvimento de órgão vital que traga ameaça à função do órgão ou à vida do paciente

• Anti-PR3 ou anti-MPO positivos

• Doença em atividade, definida por BVAS ≥3

Critérios de Exclusão

• Doença classificada como limitada

• Creatinina >4 mg/dL

Intervenção

• Rituximabe 375 mg/m2 de superfície corpórea 1x/semana por 4 semanas seguido de placebo

  • Durante as 4 semanas iniciais, o grupo também recebeu placebo de ciclofosfamida (uma substância inerte, administrada na mesma forma que a ciclofosfamida ativa, mas sem o princípio ativo)

  • Após o regime inicial de rituximabe, os pacientes continuaram recebendo placebo de azatioprina por 12 a 15 meses.

Controle

• Ciclofosfamida por via oral na dose de 2 mg/kg/dia (ajustada por função renal) por 3 a 6 meses até alcançar remissão seguido de azatioprina 

  • Os pacientes também receberam infusões intravenosas de placebo de rituximabe uma vez por semana durante as 4 semanas iniciais.

  • Após alcançar remissão com ciclofosfamida, os pacientes eram transferidos para azatioprina (2 mg/kg/dia), usada por 12 a 15 meses.

Outras intervenções

• Os dois grupos receberam glicocorticoide em regime idêntico de desmame completo até 5,5 meses. 

Desfechos

• Primário: remissão completa definida pela porcentagem de pacientes com BVAS=0 e desmame completo de glicocorticoide sem recidivas de doença nos meses 12 e 18.   

• Secundários: frequência de recaídas nos dois grupos durante o período de 18 meses; severidade das recaídas nos dois grupos durante o período de 18 meses; duração da remissão completa nos dois grupos; incidência de eventos adversos nos dois grupos.

Características dos Pacientes

• Total=197 pacientes (50% homens e 50% mulheres) 

• Rituximabe (N=99) x Ciclofosfamida-azatioprina (N=98)

  • Tipo de vasculite:

    • GPA 75% x 76%

    • PAM 24% x 24%

    • Indeterminado 1% x 0%

  • Diagnóstico novo: 48% x 49%

  • BVAS inicial: 8,5 x 8,2

  • Envolvimento renal: 66% x 66%

  • Anti-PR3: 67% x 66%

  • Anti-MPO: 32% x 34%

Resultados

• A proporção de pacientes que atingiram remissão completa, definida como BVAS=0, desmame completo de glicocorticoides e ausência de recaídas, foi de 64%, 48% e 39% nos meses 6, 12 e 18, respectivamente, no grupo rituximabe, enquanto no grupo ciclofosfamida foi de 53%, 39% e 33%. Com esses resultados, o rituximabe atingiu o critério de não-inferioridade (P<0,001), mas não demonstrou superioridade em relação à ciclofosfamida-azatioprina.

• Não houve diferença entre os grupos em nenhuma medida de eficácia, incluindo a porcentagem de pacientes em remissão, a duração da remissão, o número, a taxa e a gravidade de recidivas e outros.

• Pacientes com anti-PR3 positivo e diagnóstico de GPA tiveram maior risco de recidiva quando comparados a pacientes com anti-MPO positivo e diagnóstico de PAM, respectivamente.

• Rituximabe foi superior a CFF entre pacientes com doença recidivante na taxa de remissão em 6 meses (67% x 42%, P=0,01) e 12 meses (49% x 24%, P=0,009), mas não em 18 meses (37% x 20%, P=0,06).

• Rituximabe foi eficaz em induzir depleção de linfócitos B em todos os pacientes, mas quase todos apresentaram reconstituição dos linfócitos B periféricos em 18 meses. A contagem de células B ou os títulos de ANCA não foram preditores de recidiva, entretanto o risco de recidivas foi menor em pacientes que permaneceram com células B e ANCA indetectáveis.

• Não houve diferença entre os grupos em relação a eventos adversos.

Conclusões

• Rituximabe, em um único ciclo, foi não inferior à ciclofosfamida seguida de azatioprina no tratamento de pacientes com vasculites graves associadas ao ANCA, durante um período de 18 meses.

Pontos Fortes

• Uso do esquema double-dummy garantiu o cego duplo efetivo, assegurando que todos os pacientes e pesquisadores permanecessem cegos quanto ao tratamento ativo, independentemente das diferenças nas formas de administração até o fim do período de observação de 18 meses.

• Inclusão de pacientes com diagnóstico recente e doença recidivante.

• Definições apropriadas para classificação de doença, atividade de doença e doença grave. 

• Redução completa do glicocorticoide uma vez atingida a remissão. 

Pontos Fracos

• Tempo de seguimento curto para avaliação de recidivas (18 meses). 

• Exclusão de pacientes com doença considerada não-grave e ANCA negativos

• Exclusão de pacientes com disfunção renal avançada (Cr >4 mg/dl).

• Embora os eventos adversos tenham sido registrados, a análise de segurança não foi robusta e detalhada para avaliar diferenças relevantes entre os tratamentos.