Colaborador:

 João Lucas Rangel 

Pergunta:

• O tocilizumabe é eficaz na redução de sinais e sintomas de pacientes com artrite reumatoide ativa refratária?

Background:

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica na qual muitos pacientes não respondem adequadamente ao tratamento padrão com  medicações modificadoras de curso de doença (MMCD). Portanto, o estudo ROSE (Rapid Onset and Systemic Efficacy) foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança do tocilizumabe, um anticorpo monoclonal anti-IL-6, em pacientes com artrite reumatoide (AR) moderada a grave que não respondem adequadamente a outros tratamentos antirreumáticos. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo

• Duração de 24 semanas 

• Randomização 2:1 para intervenção (tocilizumab 8 mg/kg) ou placebo

População:

• Pacientes com artrite reumatóide em atividade com falha de tratamento atual

Critérios de Inclusão:

•  Diagnóstico de AR por ao menos 6 meses 

•  Falha ao tratamento atual 

•  6 ou mais articulações edemaciadas + 6 ou mais articulações dolorosas + PCR superior à 95.24 nmol/L OU VHS superior à 28 mm/h

• Dose de MMCDs estáveis por ao menos 7 semanas antes da randomização 

• Dose de AINE ou corticoide sistêmico estáveis durante o estudo

Critérios de Exclusão:

• Não foram citados os critérios de exclusão

Intervenção:

• Tocilizumabe 8mg/kg em infusão endovenosa a cada 4 semanas por 24 semanas 

Controle:

• Placebo intravenoso a cada 4 semanas

Outros Tratamentos e Definições:

• Ambos grupos mantiveram MMCDs em uso prévio e AINE/corticoide sistêmico prévias em dose estável 

• Outras medicações modificadoras de curso de doença biológicas (MMCDbio) foram suspensas

Desfechos:

• Primário: proporção de pacientes que alcançaram ACR50 na semana 24 de tratamento

• Secundários: proporção de pacientes que alcançaram ACR20 (redução de 20% nos sinais e sintomas da AR); proporção de pacientes que alcançaram  ACR70 (redução de 70% nos sinais e sintomas da AR); redução de VHS; redução de DAS28. No sétimo dia foi feita uma subanálise de resposta com 66 pacientes com PCR superior a 95,24 mmol/L. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Idade média: 55 anos

• Média de 8,5 anos desde o diagnóstico

• DAS28 médio de 6,5

• Intervenção (N=409) x Placebo (N=205)

• Etnia branca: 80.2 % x 82.9%

• Uso prévio de Anti-TNF: 37,9% x 38%

Resultados:

• A proporção de pacientes que atingiram ACR50 na semana 24 foi significativamente maior no grupo tocilizumabe (30,1%) comparado ao grupo placebo (11,2%; p<0,0001).

• A proporção de pacientes que atingiram ACR20 e ACR50 foi significativamente maior no grupo tocilizumabe em todas as avaliações desde a semana 4 até a semana 24.

• A proporção de pacientes que atingiram ACR70 foi significativamente maior no grupo tocilizumabe a partir da semana 8 e em todos os momentos subsequentes.

• 87,9% dos pacientes no grupo tocilizumabe alcançaram uma diminuição clinicamente significativa no DAS28 (≥1,2 pontos) na semana 24, em comparação com 53,4% no grupo placebo (p<0,0001).

• No sétimo dia houve superioridade estatisticamente significativa entre os grupos na avaliação de PCR,VHS, avaliação global do paciente sobre atividade de doença e avaliação de dor. Não houve diferença significativa no número de articulações edemaciadas e/ou dolorosas.

• Infecções graves ocorreram em 12 pacientes no grupo tocilizumabe (7,87 por 100 pacientes-ano, IC 95%: 4,30 a 13,2) e em 1 paciente no grupo placebo (1,20 por 100 pacientes-ano, IC 95%: 0,03 a 6,66).

• Os eventos adversos mais comuns que levaram à interrupção do tratamento no grupo tocilizumabe foram celulite (n=2), infecção por estafilococos (n=2) e testes de função hepática anormais (n=2).

• 27.9% dos pacientes no grupo tocilizumab e 4% no placebo apresentaram neutropenia. 

• A elevação de lipídios foi observada no grupo tocilizumab e não no grupo placebo. 

Conclusões:

• Tocilizumabe é superior ao placebo na redução de sinais e sintomas de pacientes com artrite reumatoide em atividade de doença com falha no tratamento prévio.

Pontos Fortes:

• Estudo controlado e randomizado: a randomização e o controle ajudam a minimizar vieses e a garantir a validade dos resultados.

• Uso de tratamento de base contínuo: o estudo permitiu que os pacientes continuassem com seus DMARDs e AINEs/corticosteroides sistêmicos, simulando de forma mais realista um cenário de "mundo real" em que novas terapias são adicionadas ao tratamento padrão existente.

• Segurança e eficácia avaliadas: o estudo considerou tanto os benefícios clínicos quanto os potenciais efeitos colaterais do tratamento.

Pontos Fracos:

• Duração relativamente curta do estudo: período de acompanhamento curto para avaliar a eficácia e segurança a longo prazo.

• Poucos pacientes com falhas à múltiplas drogas: a média de MMCD (incluindo anti-TNF) prévios foi menor que dois em ambos os grupos, o que limita a generalização dos resultados para pacientes com histórico de falha a múltiplas drogas.

Estudo antigo que não detalha pontos importantes da metodologia como critérios de exclusão e cálculo amostral.