Pergunta:

• A vacina contra influenza de alta dose é mais eficaz na prevenção de gripe em idosos, em comparação com a vacina de dose padrão?

Background:

• Embora a vacinação seja a intervenção mais eficaz contra a gripe e suas complicações, sabe-se que as respostas imunológicas e a proteção conferida pelas vacinas são menores em idosos em comparação a adultos jovens. Estudos anteriores demonstraram que a vacina de alta dose trivalente inativada contra a gripe (IIV3-HD), que contém quatro vezes mais hemaglutinina do que a vacina de dose padrão (IIV3-SD), pode melhorar as respostas de anticorpos nesse grupo etário. No entanto, persistia uma lacuna de conhecimento sobre se o aumento na imunogenicidade se traduzia em maior eficácia clínica, especificamente na prevenção de casos de gripe confirmados laboratorialmente. Dessa forma, este estudo foi realizado com o objetivo de avaliar e confirmar se a IIV3-HD oferece proteção superior contra a gripe confirmada em laboratório em adultos com idade ≥ 65 anos, em comparação com a IIV3-SD.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico – 126 centros nos Estados Unidos e Canadá

• Duplo cego 

• A amostra necessária para fornecer ao estudo 80% de poder para mostrar a eficácia superior do IIV3-HD foi de 30.000 participantes, assumindo uma eficácia relativa da vacina de 30% e uma incidência de gripe de 2% para o grupo IIV3-SD.

• Além disso, IIV3-HD seria considerado superior ao IIV3-SD se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a eficácia relativa da vacina excedesse 9,1% para o desfecho primário.

• Randomização 1:1: o grupo que seria submetido à vacinação com IIV3-HD e outro que seria submetido à vacinação com  IIV3-SD.

População:

• Idosos sem doenças agudas moderadas ou graves, incluídos em duas temporadas consecutivas de gripe. 

Critérios de Inclusão:

• Termo de consentimento informado datado e assinado

• Capacidade de comparecer a todas as visitas agendadas e cumprir todos os procedimentos do estudo

Critérios de Exclusão:

• Vacinação contra a gripe nos 6 meses anteriores ao estudo

• Hipersensibilidade sistêmica a ovos, proteínas de frango ou qualquer um dos componentes da vacina, ou uma história de reação com risco de vida à vacina Fluzone High-Dose ou Fluzone ou a uma vacina contendo qualquer uma das mesmas substâncias

•  História pessoal de Síndrome de Guillain-Barré

• Demência ou qualquer outra condição cognitiva em estágio que possa interferir no seguimento dos procedimentos do estudo

• Trombocitopenia contraindicando vacinação intramuscular (IM), conforme julgado pelo investigador

• Distúrbio hemorrágico ou recebimento de anticoagulantes nas 3 semanas anteriores à inclusão, contraindicando a vacinação intramuscular, conforme julgado pelo investigador

• Abuso atual de álcool ou dependência de drogas

• Doença aguda moderada ou grave com ou sem febre (temperatura oral > 37,2°C). Se esta contraindicação existir, a vacinação será adiada até que o indivíduo esteja clinicamente estável e/ou afebril (temperatura ≤ 37,2°C) por pelo menos 24 horas. 

• Sinais e sintomas de doença respiratória infecciosa aguda. Se isso existir, a vacinação será adiada até que os sintomas desapareçam.

Intervenção:

• Dose única de IIV3-HD (60 μg de hemaglutinina por cepa)

Controle:

• Dose única de IIV3-SD (15 μg de hemaglutinina por cepa)

Outros Tratamentos e Definições:

• Os participantes foram instruídos a entrar em contato com seus locais de estudo se tivessem algum sintoma respiratório. Além disso, foram contatados por telefone, duas vezes por semana (entre o início de janeiro e final de fevereiro) ou semanalmente até a vigilância do fim da doença (30 de abril de cada ano).

• Os investigadores nos locais de estudo foram instruídos a fazer ligações telefônicas de acompanhamento para coletar informações de eficácia associadas a eventos ocorridos dentro de 30 dias após o início de qualquer doença respiratória, caso elas ocorressem.

Desfechos:

• Primário: ocorrência de gripe confirmada laboratorialmente por qualquer tipo ou subtipo viral, associada a uma doença do tipo influenza definida pelo protocolo, ocorrida pelo menos 14 dias após a vacinação.

• Secundários: desfechos de eficácia secundária e eficácia observacional também foram avaliados, de acordo com várias definições de doenças clínicas, métodos de confirmação laboratorial e níveis de similaridade da vacina.

• Segurança: incidência de eventos adversos graves em qualquer momento após a vacinação; comparação da proporção de participantes com pelo menos um evento adverso grave entre os grupos (IIV3-HD e IIV3-SD)​.

Características dos Pacientes:

• 31.983 pacientes // Masculino 43,5% e Feminino 56,5%

• Grupo IIV3-HD (N=15.990)  x Grupo  IIV3-SD (N=15.993):

  • Idade (anos): 73,3±5,8 x 73,3±5,8

  • Brancos: 94,4% x 94,8%

  • Negros: 4,2% x 3,8%

  • Doença arterial coronariana: 17,1% x 17,1%

  • Fibrilação atrial: 6,9% x 7%

  • Doença valvar cardíaca:4,6% x 4,6%

  • Insuficiência cardíaca congestiva: 2,8% x 2,8%

  • Doença pulmonar obstrutiva crônica: 9,4% x 9,4%

  • Asma: 8,8% x 8,8%

  • Recebeu vacina contra influenza na temporada anterior: 73,5% x 73,6%

Resultados:

• A incidência de gripe confirmada laboratorialmente foi de 1,4% no grupo IIV3-HD (228 participantes) e de 1,9% no grupo IIV3-SD (301 participantes), resultando em uma eficácia relativa de 24,2% (IC95%, 9,7% a 36,5%; P = 0,003).

• Os participantes no grupo IIV3-HD apresentaram títulos de inibição de hemaglutinação (HAI) e taxas de soroproteção (HAI ≥1:40) significativamente maiores em comparação ao grupo IIV3-SD (P < 0,001).

• Eventos adversos graves: Foram relatados por 8,3% dos participantes no grupo IIV3-HD (1323 participantes) e 9,0% no grupo IIV3-SD (1442 participantes), com um risco relativo de 0,92 (IC95%, 0,85 a 0,99; P = 0,03).

• Não houve aumento estatisticamente significativo em eventos adversos graves relevantes no grupo IIV3-HD em comparação ao grupo IIV3-SD, indicando boa tolerabilidade da vacina de alta dose.

Conclusões:

• A vacinação com IIV3-HD em comparação com IIV3-SD melhorou significativamente a proteção contra infecções confirmadas em laboratório da doença da gripe. Também mostrou que IIV3-HD foi associada a respostas imunes superiores em comparação com IIV3-SD.

Pontos Fortes:

• Elevado tamanho amostral, garantindo poder estatístico adequado para detectar diferenças clinicamente significativas entre os grupos.

• Comparação direta (cabeça a cabeça) entre a vacina de alta dose (60 μg de hemaglutinina por cepa) e a vacina de dose padrão, fornecendo evidências robustas e relevantes para a prática clínica.

• Inclusão de pacientes idosos, uma população frequentemente subrepresentada em ensaios clínicos, mas altamente vulnerável às complicações da gripe.

• Representatividade de pacientes com comorbidades comuns, como doença valvar cardíaca, fibrilação atrial, doença arterial coronariana e asma, ampliando a aplicabilidade dos resultados a perfis de pacientes do mundo real.

• Distribuição equilibrada de gêneros e comorbidades entre os grupos, minimizando viés de seleção e fortalecendo a validade interna do estudo.

Pontos Fracos:

• Baixa diversidade étnica e restrição geográfica, com participantes incluídos apenas de 126 centros nos Estados Unidos e Canadá, limitando a generalização dos resultados para populações mais diversas.

• Patrocínio pelo fabricante da vacina, o que pode introduzir potenciais conflitos de interesse que necessitam de transparência e monitoramento rigoroso.

• Exclusão de idosos com doenças agudas moderadas ou graves, restringindo a aplicabilidade dos achados para pacientes em condições mais críticas.