Pergunta:

• A semaglutida tem efeitos diferentes entre homens e mulheres, nos sintomas, função física e perda de peso, em pacientes obesos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada?

Background:

• A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) relacionada à obesidade é uma causa crescente de morbidade e mortalidade. Atualmente, sabe-se que mulheres apresentam mais casos do que os homens e pacientes obesos têm sintomas mais graves e piores desfechos clínicos. Dessa forma, esta análise secundária dos estudos STEP-HFpEF (insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada) e STEP-HFpEF-DM (com diabetes mellitus tipo 2) avaliou a influência do sexo nos efeitos da semaglutida, comparada ao placebo, nos desfechos principais.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico 

• Duplo cego 

• Um total de 1145 pacientes dos 2 trials foram incluídos nesta análise secundária: 529 do STEP-HFpEF (para pacientes com ICFEP relacionada à obesidade sem diabetes mellitus tipo 2) e 616 do STEP-HFpEF-DM (para pacientes com ICFEP relacionada à obesidade com diabetes mellitus tipo 2).

População:

• Pacientes obesos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, com e sem diabetes tipo 2

Critérios de Inclusão:

• Fração de ejeção de ventrículo esquerdo ≥ 45%

• IMC ≥ 30kg/m²

• Classe funcional NYHA II-IV

• Escore KCCQ-CSS < 90 pontos

• Distância no teste de caminhada de 6 minutos ≥ 100m

• Pelo menos 1 dos seguintes: pressões de enchimento elevadas, dosagens elevadas de peptídeo natriurético, anormalidades ecocardiográficas estruturais, ou hospitalização por insuficiência cardíaca nos últimos 12 meses com tratamento diurético contínuo e/ou anormalidades ecocardiográficas

Critérios de Exclusão:

• Cirurgia bariátrica prévia ou planejada

• Mudança de peso recente significativa

• Pressão arterial sistólica elevada

• Maculopatia ou retinopatia diabética não controlada (exclusivo do STEP-HFpEF-DM)

Intervenção:

• Semaglutida 2,4 mg subcutánea 1 vez na semana 

Controle:

• Placebo subcutâneo, 1 vez por semana

Outros tratamentos e definições:

• Todos os pacientes do estudo STEP-HFpEF-DM recebiam tratamento padrão com medicações hipoglicemiantes para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e o ajuste de tal tratamento era realizado à critério do investigador.

• Tempo de seguimento: 52 semanas.

Desfechos:

• Primário: mudanças no escore de qualidade de vida Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary (KCCQ-CSS) e mudança percentual no peso corporal, desde a avaliação inicial até a semana 52.

• Secundários: mudanças no teste de caminhada de 6 minutos e um desfecho composto hierárquico (que inclui mortalidade por todas as causas, desde avaliação inicial até a semana 57; número e tempo até eventos de insuficiência cardíaca [hospitalizações ou visitas à emergência, necessitando de terapia intravenosa, desde avaliação inicial até a semana 57]; diferenças ≥ 15, ≥ 10 e ≥ 5 pontos no KCCQ-CSS desde avaliação inicial até semana 52, diferença de, pelo menos, 30 metros, no teste de caminhada de 6 minutos, desde avaliação inicial até a semana 52) e mudanças nos níveis de proteína C reativa (PCR) desde avaliação inicial até a semana 52.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Mulheres (N=570)  x Homens (N=575)

• Idade (anos):

- < 65 anos: 30,2% x 34,1%

- 65 – 79: 58,6% x 57,7%

- ≥ 80: 11,2% x 8,2%

• Asiáticos: 7,2% x 6,1%

• Negros: 4,2% x 2,6%

• Brancos: 88,2% x 91%

• IMC: 38,8 (35,3 – 43,7) x 37,1 (34 – 41,8)

• Circunferência abdominal (cm): 115,4 (108 – 124,5) x 123,8 (116 – 133)

• Pressão arterial sistólica (mmHg): 135 (123 – 144) x 133 (122 – 144)

• Classe funcional NYHA:

- II: 63,2% x 73,9%

- III: 36,7% x 25,9%

- IV: 0,2% x 0,2%

• Fração de ejeção de ventrículo esquerdo: 60 (54 – 61) x 55 (50 – 60)

• KCCQ-CSS (pontos): 54,7 (38,5 – 67,2) x 63 (48,4 – 76)

• Teste de caminhada de 6 minutos (m): 270,5 (200 – 344) x 322,1 (241,7 – 387)

• NT-proBNP (pg/ml): 436,4 (237,6 – 921) x 522,6 (236,8 – 1.120,6)

• Hipertensão: 84,6% x 83%

• Fibrilação atrial: 39,8% x 50,6%

• Apneia obstrutiva do sono: 8,4% x 12,3%

• Doença arterial coronariana: 31,8% x 47,3%

• Diabetes: 47,9% x 59,7%

Resultados:

• Quando comparada ao placebo, a semaglutida melhorou o KCCQ-CSS, de forma similar, em ambos os sexos; a diferença média ajustada foi de + 7,5 pontos (95% IC 4,3 – 10,6 pontos) em homens e + 7,6 pontos (95% IC 4,5 – 10,7 pontos) em mulheres (p interação =0,944) em 52 semanas.

• A semaglutida levou a uma significativa redução do peso corporal em ambos os sexos, mas resultou em uma perda de peso mais significativa, cerca de 2,5% maior em mulheres, quando comparada à perda de peso em homens (p interação = 0,006).

• A semaglutida melhorou o teste de caminhada de 6 minutos e reduziu os níveis de PCR e NT-proBNP em ambos os sexos.

• Houve poucos eventos adversos graves nesta análise, em homens e mulheres. Eventos adversos gastrointestinais e eventos adversos que levassem à descontinuação prematura da intervenção foram similares entre os grupos de tratamento por sexo.

Conclusões:

• A semaglutida melhorou significativamente os sintomas, a função física e a qualidade de vida em ambos os sexos, sem diferença significativa entre homens e mulheres. A perda de peso foi observada em ambos os sexos, sendo mais acentuada nas mulheres.

Pontos Fortes:

• Incluiu pacientes diabéticos e não-diabéticos. Assim, seus resultados podem ser aplicados para ambos os perfis de pacientes.

• Utilizou critérios clínicos objetivos (como o teste de caminhada de 6 minutos e a avaliação invasiva das pressões de enchimento cardíacas), para avaliação de classe funcional e diagnóstico assertivo dos pacientes com ICFEP, o que afasta viés de seleção.

• Proporção equilibrada no número de homens e mulheres avaliados, assim como características clínicas, o que também afasta o viés de seleção.

Pontos Fracos:

• Baixa heterogeneidade étnica, o que impede a generalização de seus resultados para populações diversas.

• Avaliou apenas a semaglutida, não permitindo conclusões sobre um possível efeito de classe dos agonistas do GLP-1.

• Participação da indústria farmacêutica (financiado pela Novo Nordisk).

• Não avaliou o impacto da semaglutida sobre a mortalidade cardiovascular no sexo feminino e masculino.