Pergunta:

• O tirofiban endovenoso reduz a deterioração neurológica precoce em pacientes com AVC isquêmico não cardioembólico?

Background:

• A progressão da isquemia é a principal causa de deterioração neurológica precoce em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi), ocorrendo em 5 a 40% dos pacientes com AVCi. Estudos demonstram que o uso de AAS e clopidogrel podem prevenir a deterioração neurológica e melhorar desfecho neurológico funcional. Entretanto, a disfagia e déficits neurológicos dificultam a sua administração precoce. O tirofiban é um antiagregante plaquetário que atua na glicoproteína IIb/IIIa e está disponível para administração endovenosa. É um medicamento amplamente utilizado em doença arterial coronariana, reduzindo complicações vasculares. Estudos sugerem que o tirofiban pode ser benéfico em pacientes com AVCi, submetidos ou não a trombólise. Nesse sentido, o estudo TREND, ensaio clínico randomizado, foi realizado com o intuído de avaliar a segurança e eficácia do tirofiban endovenoso na prevenção da deterioração neurológica precoce em pacientes com AVCi.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico, envolvendo 10 centros de AVC na China

• Aberto. Não cego

• Randomização em blocos de 4, na proporção de 1:1

• Considerando uma incidência de deterioração neurológica em 72h de 20% no grupo controle, foi calculada uma amostra de 400 pacientes para um poder estatístico de 80% na detecção de uma redução absoluta de 10% no desfecho primário, com um alfa de 0,05. Levando em conta uma taxa de atrito de 5%, a amostra foi aumentada para 420 pacientes. 

População:

• Pacientes com AVC isquêmico incluídos entre 2020 e 2023

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 80 anos 

• AVCi com até 24h de início dos sintomas

• Escore de NIH entre 4 e 20

Critérios de Exclusão:

• Pacientes com AVCi e tratamento com trombólise química ou terapia endovascular.

• AVCi de causa cardioembólica ou secundário a outras doenças como Moya Moya, dissecção arterial e arterite

• Escore mRS prévio ao AVC ≥ 2 ou outra doença neurológica que possa ser fator confundidor para a interpretação do desfecho neurológico funcional

• Gestantes ou lactantes

• Sangramento gastrointestinal conhecido ou outros sangramentos com contraindicação a terapia com antiagregação plaquetária

• Doença grave como neoplasia maligna, cirrose e ICC

• Distúrbios de coagulação

• Cirurgia de grande porte no último mês

• Doença renal crônica dialítica

• Hipertensão não controlada, com PAS > 180 mmHg e PAD > 110 mmHg

Intervenção:

• Tirofiban endovenoso, iniciado em até 10 min da randomização, na dose de 0,4 μg/Kg/min por 30 min, seguidos de 0,1 μg/Kg/min por mais 72h30

• Após o término do tirofiban, os pacientes recebiam AAS

Controle:

• Uso de AAS sem tirofiban, na dose de 150 a 300 mg/dia nas primeiras 2 semanas, seguidos de 100 a 300 mg/dia

Outros Tratamentos:

• O tratamento do AVCi foi realizado de acordo com as diretrizes internacionais e as diretrizes chinesas vigentes no momento do estudo

Desfechos:

• Primário: deterioração neurológica precoce (primeiras 72h) caracterizada por um aumento em 4 pontos ou mais no NHISS em comparação ao score inicial

• Secundários: melhora neurológica nas primeiras 72h (queda de pelo menos 4 pontos no NHISS), disfunção neurológica funcional em 90 dias avaliada por mRS, mudança no NIHSS em 24h, 72h e 7 dias, sangramento intracraniano sintomático em 72h, sangramento intracraniano em 72h, mortalidade em 90 dias e outros eventos adversos.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Tirofiban (N= 213) x AAS (N= 212)

• Mediana de idade: 64 (56-70) x 64 (56-71)

• Sexo masculino: 72,3% x 69,3%

• Comorbidades

  • HAS: 62,0% x 63,2%

  • DM: 31,9% x 31,6%

  • Dislipidemia: 11,3% x 11,8%

  • DAC: 12,7% x 13,2%

  • AVC prévio: 26,7% x 27,8¨

  • Tabagismo atual: 38,5% x 41,0%

  • Tabagismo prévio: 45,5% x 48,6%

• Causa do AVCi

  • Aterosclerose de grande artéria: 23,0% x 30,7%

  • Oclusão de vaso pequeno: 33,8% x 24,5%

  • Indeterminado: 41,3% x 41,0%

  • Cardioembólico: 1,9% x 2,4%

Resultados:

• Houve menos deterioração neurológica precoce no grupo tirofiban em comparação ao grupo AAS: 4,2% x 13,2% (RR 0,32; IC95% 0,15 a 0,66)

 

 

• Não houve diferença no desfecho neurológico funcional com base no mRS entre os grupos

  • mRS 0-1: 75,0 x 68,4 (RR 1,30; IC95% 0,97 a 1,84)

  • mRS 0-2: 89,2 x 85,8 (RR 1,04; IC95% 0,97 a 1,12)

  • mRS 0-3: 93,9 x 92,9 (RR 1,01; IC95% 0,96 a 1,06)

• Não houve diferença na mudança do NIHSS em relação ao basal entre os grupos

  • Mudança da média do NIHSS em relação ao inicial em 24h: -0,33 x -0,01 (MD -0,32; IC95% -0,83 a 0,18)

  • Mudança da média do NIHSS em relação ao inicial em 72h: -0,97 x -0,58 (MD -0,39; IC95% -1,03 a 0,26)

  • Mudança da média do NIHSS em relação ao inicial em 7 dias: -2,03 x -1,74 (MD -0,29; IC95% -0,96 a 0,38)

• Não houve melhora neurológica nas primeiras 72h (queda no NIHSS de pelo menos 4 pontos) entre os grupos: 13,1% x 13,2% (RR1,0; IC95% 0,61 a 1,62)

• Não houve diferença na incidência de eventos hemorrágicos entre os grupos

• Não houve sangramento intracraniano cerebral em nenhum dos grupos.

• Não houve diferença na mortalidade em 90 dias entre os grupos 

• Não houve diferença na incidência de outros eventos adversos entre os grupos

Conclusões:

• O uso do tirofiban endovenoso por 72h em pacientes com AVCi não cardioembólico reduz a incidência de deterioração neurológica precoce em comparação ao AAS.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado e multicêntrico, com critérios de inclusão bem definidos, reduzindo assim viés de seleção

• Desfecho primário e secundários relevantes

• O estudo excluiu pacientes com AVCi cardioembólico, restringindo o grupo estudado a pacientes com AVCi de provável etiologia aterosclerótica

Pontos Fracos:

• A incidência do desfecho primário no grupo controle foi menor do que a esperada, o que reduz o poder estatístico do estudo e aumenta o risco de erro tipo 2

• O estudo excluiu pacientes com AVCi grave (NIHSS>20), e pacientes com AVCi minor (NIHSS<4), não sendo possível avaliar o efeito do tirofiban nesses grupos

• O estudo foi realizado na China, incluindo apenas a população chinesa, o que diminui a validade externa dos resultados devido a possíveis diferenças étnicas em relação à incidência de doenças, fatores de risco e resposta fisiológica aos tratamentos, além das variações nos recursos e cuidados ofertados

• Não foram avaliados pacientes com AVCi submetidos a trombólise ou trombectomia mecânica