Pergunta:

• O uso de succinato de metoprolol em pacientes de alto risco cardiovascular antes de cirurgias não cardíacas reduz a incidência de complicações cardiovasculares?

Background:

• Os betabloqueadores atenuam os efeitos de catecolaminas, o que tem papel potencial de redução de eventos cardiovasculares em perioperatório. No entanto, pesquisas com uso de betabloqueadores antes de cirurgias não cardíacas tiveram resultados contraditórios. Além disso, muitos dos estudos que evidenciaram benefícios perderam credibilidade por terem sido coordenados pelo ex-pesquisador Don Poldermans, com evidências de manipulação de dados em algumas de suas pesquisas. Assim, como a dúvida clínica na época sobre o papel dos betabloqueadores no perioperatório se mantinha, foi realizado o estudo POISE. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do metoprolol na redução de eventos cardiovasculares perioperatórios.

Desenho do Estudo:

• Desenho do estudo:

  • Ensaio clínico randomizado

  • Multicêntrico (190 hospitais em 23 países)

  • Duplo cego

  • Controlado por placebo

  • Randomização 1:1, via central de randomização telefônica

  • 8000 pacientes dariam um poder de 85% para mostrar diferenças do desfecho primário entre os dois grupos.

População:

• Pacientes ≥ 45 anos com ou em risco de doença aterosclerótica submetidos a cirurgias não cardíacas entre 2002 e 2007

Critérios de Inclusão:

• Pacientes maiores de 45 anos, submetidos a cirurgias não cardíacas e tivessem:

  • Coronariopatia 

Ou

• Alto risco cardiovascular (doença arterial periférica, AVC prévio, internação por insuficiência cardíaca nos últimos 3 anos, planejamento de cirurgia vascular maior)

Ou

• 3 dos 7 critérios: cirurgia intratorácica ou intraperitoneal, histórico de insuficiência cardíaca congestiva, ataque isquêmico transitório prévio, diabetes, creatinina sérica >2mg/dL, idade >70 anos ou cirurgia de urgência/emergência.

Critérios de Exclusão:

• FC abaixo de 50bpm

• BAV de 2^o ou 3^o grau 

• Asma

• Usuário atual de betabloqueador

Intervenção:

• Metoprolol succinato 100mg 2 a 4h antes da cirurgia e mais 100mg em até 6h após a cirurgia. Após 12h, manutenção com 200mg 1 vez ao dia por 30 dias.

Controle:

• Placebo administrado sob protocolo semelhante.

Desfechos:

• Primário: composto de morte cardiovascular, IAM não fatal ou parada cardíaca não fatal em 30 dias.

• Secundários: morte cardiovascular, IAM não fatal, parada cardíaca não fatal, mortalidade total, IAM total, AVC, hipotensão clinicamente significativa e bradicardia clinicamente significativa.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo metoprolol (N=4174)  x Grupo placebo (N=4177):

• Idade (anos): 68,9 x 69,1

• FC antes da inclusão: 77,6 x 78,1

• PA antes da inclusão: 138,7/ 78,3 x 138,7/ 78,5

• Doença arterial coronariana: 43,3% x 42,7%

• AVC por doença ateromatosa: 14,8% x 15,4%

• Submetido a cirurgia vascular maior: 36% x 35,6%

• Cirurgia intraperitoneal: 21,3% x 22,2%

• Cirurgia ortopédica: 20,9% x 21,1%

• Diabetes: 29,2%  x  29%

• Hipertensão arterial: 63,2% x 62,9%

• Tabagismo: 19,3%   x  19%

Resultados:

• O uso de metoprolol de liberação prolongada foi associado a uma redução significativa no desfecho primário, composto por morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio (IAM) não fatal e parada cardíaca não fatal, ocorrendo em 5,8% dos pacientes no grupo metoprolol contra 6,9% no grupo placebo (HR: 0,84; IC 95% 0,70-0,99; p=0,0399).

• A incidência total de IAM foi menor no grupo metoprolol (4,2%) em comparação ao placebo (5,7%), com redução estatisticamente significativa (HR: 0,73; IC 95% 0,60-0,89; p=0,0017).

• Em contrapartida, a mortalidade total foi maior no grupo metoprolol, ocorrendo em 3,1% dos pacientes em comparação a 2,3% no grupo placebo (HR: 1,33; IC 95% 1,03-1,74; p=0,0317).

• A ocorrência de acidente vascular cerebral (AVC) também foi maior no grupo metoprolol, com 1,0% dos pacientes afetados contra 0,5% no grupo placebo (HR: 2,17; IC 95% 1,26-3,74; p=0,0053).

• Eventos adversos hemodinâmicos significativos foram mais frequentes no grupo metoprolol. Hipotensão clinicamente significativa ocorreu em 15,0% dos pacientes do grupo metoprolol em comparação a 9,7% no grupo placebo (HR: 1,55; IC 95% 1,38-1,74; p<0,0001).

• Além disso, bradicardia clinicamente significativa foi mais prevalente no grupo metoprolol (6,6%) em comparação ao placebo (2,4%) (HR: 2,74; IC 95% 2,19-3,43; p<0,0001).

Conclusões:

• Em pacientes de alto risco cardiovascular, a introdução de metoprolol de liberação lenta em momento próximo à cirurgia resultou em diminuição de número de IAM e morte cardiovascular, porém às custas de aumento de risco de AVC e aumento de mortalidade total, além de risco aumentado de bradicardia e hipotensão clinicamente significativas.

Pontos Fortes:

• Pacientes incluídos eram realmente de alto risco cardiovascular - 83% dos pacientes no grupo metoprolol 82% pacientes no grupo placebo tinham histórico de doença arterial coronariana, doença vascular periférica ou AVC 

• Estudo grande (mais de 8 mil pacientes) e multicêntrico, múltiplos países envolvidos – aumentando sua validade externa

• Rigor metodológico – randomização central, cegamento, auditoria de eventos e de seguimento de pacientes incluídos no estudo

Pontos Fracos:

• Dose alta e fixa de metoprolol a todos os pacientes, iniciada próximo à cirurgia, sem titulação para frequência cardíaca ou PA, como se faria habitualmente em um cenário ambulatorial.

• Cerca de 900 pacientes excluídos das análises por indícios de fraude nos dados. Apesar de não serem contabilizados nos desfechos, isso compromete em partes a credibilidade do estudo.

• Embora o estudo tenha monitorado eventos adversos graves, como hipotensão e bradicardia, pode ter havido subnotificação ou falta de análise detalhada de eventos adversos menos graves, mas ainda clinicamente relevantes.