Pergunta:

• O uso de metformina em pacientes com diabetes tipo 2 leva à redução de complicações crônicas e mortalidade comparado à dieta e outras medicações (clorpropamida, glibenclamida ou insulina)? 

Background:

• O UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) foi uma série de estudos realizados no Reino Unido entre as décadas de 1970 e 1990, com o objetivo de avaliar se o controle glicêmico intensivo no diabetes tipo 2 reduzia o risco de complicações micro e macrovasculares, além de investigar se alguma medicação específica apresentava benefícios adicionais. A metformina é uma biguanida que reduz a glicemia por diferentes mecanismos, aumentando a sensibilidade à insulina. O estudo UKPDS 34 buscou avaliar se o controle glicêmico intensivo com metformina apresenta vantagens em relação ao tratamento convencional com dieta ou com o uso de outras medicações. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (15 centros no Reino Unido)

• Aberto 

• Não foi utilizado placebo 

• Duas análises distintas dentro do mesmo ensaio clínico:

  • Estudo 1: controle glicêmico com tratamento convencional (dieta), tratamento intensivo com metformina ou tratamento intensivo com outras medicações (clorpropamida, glibenclamida ou insulina)

  • Estudo 2: tratamento com sulfonilureia isolada ou com a adição de metformina

• Randomização realizada por um computador, com alocação das terapias em envelopes que foram abertos em sequência. A sequência numérica dos envelopes, a data de abertura e a terapia estipulada foram monitoradas. 

População:

• Pacientes adultos com diagnóstico recente de diabetes tipo 2, incluídos entre 1977 e 1991  

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 25 e 65 anos

• Diagnóstico recente de diabetes mellitus tipo 2, com glicemia de jejum > 106 mg/dL em duas ocasiões, persistente após 3 meses de mudanças de estilo de vida e restrição calórica (em caso de sobrepeso/obesidade)

• Ausência de sintomas de hiperglicemia (polidipsia e poliúria)

• Estudo 1:

  • Sobrepeso/obesidade (> 120% do peso ideal) 

• Estudo 2:

  • Pacientes com ou sem sobrepeso 

  • Pacientes inicialmente randomizados para o grupo de sulfonilureia, em uso de doses máximas e com glicemia entre 110 - 270 mg/dL 

Critérios de Exclusão:

• Cetonúria > 3 mmol/L 

• Creatinina > 1,98 mg/dL 

• Infarto do miocárdio no último ano 

• Angina ou insuficiência cardíaca 

• História prévia de mais de um evento cardiovascular prévio

• Retinopatia com necessidade de tratamento com laser

• Hipertensão maligna 

• Doença severa com limitação de expectativa de vida ou necessidade de tratamento sistêmico extenso 

• Doença endocrinológica não tratada 

• Falta de entendimento adequado

Intervenções:

• Estudo 1: metformina via oral ou outras medicações (insulina, clorpropamida, glibenclamida)

  • Metformina com dose inicial de 850 mg/dia e aumento progressivo até a dose máxima de 2.550 mg/dia, conforme tolerância.

    • Alvo de glicemia < 106 mg/dL

    • Em caso de hiperglicemia marcada (> 270 mg/dL),  era adicionada glibenclamida. Se a hiperglicemia persistisse, troca para insulina.

  • Insulina ultralenta subcutânea, com ajustes conforme a glicemia de jejum e peso, e adição de insulina rápida conforme as glicemias pré-prandiais.

  • Clorpropamida dose máxima de 500 mg/dia.

  • Glibenclamida dose máxima de 10 mg 2x/dia.

• Estudo 2: sulfonilureia em combinação com metformina

• Acréscimo de metformina ao tratamento com sulfonilureia em dose máxima.

• Em caso de hiperglicemia persistente, troca para insulina.

Controles:

• Estudo 1: orientações alimentares, orientação para perda de peso e retorno trimestral

• Estudo 2: sulfonilureia isolada

Desfechos:

• Primários: desfechos clínicos relacionados ao diabetes: morte súbita, morte por hiper ou hipoglicemia, IAM fatal ou não-fatal, angina, insuficiência cardíaca, AVC, insuficiência renal, amputação, hemorragia vítrea, retinopatia com necessidade de fotocoagulação, cegueira em um olho ou cirurgia para catarata

  • Mortalidade relacionada ao diabetes: morte por IAM, AVC, doença arterial periférica, doença renal, hipoglicemia, hiperglicemia ou morte súbita

  • Mortalidade por todas as causas

• Secundários: 

  • Infarto do miocárdio (fatal, não-fatal e morte súbita); acidente vascular cerebral (fatal e não fatal); amputação (de pelo menos 1 dedo) ou morte por doença vascular periférica; complicações microvasculares (retinopatia com necessidade de fotocoagulação, hemorragia vítrea, doença renal fatal ou não fatal). 

Características dos Pacientes:

• Estudo 1 (Tratamento convencional vs. Metformina vs. Outras medicações)

  • N = 1.704

  • Tratamento com dieta N = 411 (24%)

    • Idade média (anos): 53 ± 9 

    • Sexo masculino: 47%

    • Etnicidade branca: 86%

    • IMC médio (kg/m²): 31,8

    • Pressão Arterial: 140/86 mmHg 

    • Tabagistas: 25%

    • Glicose jejum: 145 mg/dL

    • HbA1c: 7,1% 

  • Tratamento com Metformina N = 342 (20%)

    • Idade média (anos): 53 ± 8 

    • Sexo masculino: 46%

    • Etnicidade branca: 85%

    • IMC médio (kg/m²): 31,6

    • Pressão Arterial: 140/85 mmHg 

    • Tabagistas: 25%

    • Glicose jejum: 146 mg/dL

    • HbA1c: 7,3%

  • Tratamento com Clorpropamida N = 265 (16%)

    • Idade média (anos): 53 ± 9 

    • Sexo masculino: 45%

    • Etnicidade branca: 86%

    • IMC médio (kg/m²): 31,2

    • Pressão Arterial: 141/86 mmHg 

    • Tabagistas: 32%

    • Glicose jejum: 145 mg/dL

    • HbA1c: 7,2%

  • Tratamento com Glibenclamida N = 277 (16%) 

    • Idade média (anos): 53 ± 9 

    • Sexo masculino: 46%

    • Etnicidade branca: 87%

    • IMC médio (kg/m²): 31,5

    • Pressão Arterial: 139/85 mmHg 

    • Tabagistas: 31%

    • Glicose jejum: 148 mg/dL

    • HbA1c: 7,2%

  • Tratamento com Insulina N = 409 (24%)

    • Idade média (anos): 53 ± 8 

    • Sexo masculino: 47%

    • Etnicidade branca: 88%

    • IMC médio (kg/m²): 31,0

    • Pressão Arterial: 139/85 mmHg 

    • Tabagistas: 39%

    • Glicose jejum: 148 mg/dL

    • HbA1c: 7,2%

  • Seguimento médio de 10,7 anos 

• Estudo 2 (Sulfonilureia isolada vs. Sulfonilureia + Metformina) 

  • N = 537 

  • Tratamento com sulfonilureia isolada N = 268

    • Idade média (anos): 58 ± 9 

    • Sexo masculino: 61%

    • Etnicidade branca: 77%

    • IMC médio (kg/m²): 29,4

    • Pressão Arterial: 138/81 mmHg 

    • Tabagistas: 29%

    • Glicose jejum: 165 mg/dL

    • HbA1c: 7,6%

  • Tratamento com Sulfonilureia + Metformina N = 269

    • Idade média (anos): 59 ± 8 

    • Sexo masculino: 59%

    • Etnicidade branca: 77%

    • IMC médio (kg/m²): 29,7

    • Pressão Arterial: 140/83 mmHg 

    • Tabagistas: 24%

    • Glicose jejum: 162 mg/dL

    • HbA1c: 7,5%

  • Seguimento médio da randomização inicial por 7,1 anos e após a segunda randomização por mais 6,6 anos 

Resultados:

• Estudo 1

  • Após 10 anos de seguimento, a Hb1Ac foi de 7,4% no grupo da metformina (dose média 2.550 mg/dia) e 8,0% no grupo de tratamento convencional. Pacientes dos grupos de sulfonilureia ou insulina apresentaram Hb1Ac semelhante ao grupo metformina 

  • Pacientes com controle glicêmico intensivo com metformina tiveram 32% menos risco de desenvolver o desfecho primário relacionado ao diabetes (incluindo complicações micro e macrovasculares) do que o grupo controle com tratamento convencional com dieta (IC 95% 0,58 a 0,87; p = 0,0023). Essa redução de risco foi maior no grupo metformina do que os grupos de sulfonilureia ou insulina (29,8 vs 40,1 eventos por 1.000 pacientes/ano, p = 0,0034) 

  • O grupo de tratamento intensivo com metformina teve um risco 42% menor de morte relacionada ao diabetes do que o grupo tratamento convencional (RR 0,58, IC 95% 0,37 - 0,91), sem diferenças do grupo metformina em relação aos grupos sulfonilureia ou insulina (7,5 vs 10,3 eventos por 1.000 pacientes/ano, p = 0,11).

  • O grupo de tratamento intensivo com metformina teve um risco 36% menor de morte por todas as causas do que o grupo tratamento convencional  (IC 95% 0,45 a 0,91; p = 0,011). Essa redução de risco foi maior no grupo metformina do que os grupos de sulfonilureia ou insulina (13,5 vs 18,9 eventos por 1.000 pacientes/ano, p = 0,021)

  • Houve uma redução de 39% do risco de infarto do miocárdio no grupo em uso de metformina relacionado ao tratamento convencional (sem diferença em relação a outras terapias) 

  • O uso de metformina reduziu o risco em 30% de todos os eventos macrovasculares combinados em relação ao tratamento convencional (IC 95% 5 a 48, p = 0,020)

  • A mudança de peso foi semelhante entre o grupo de tratamento convencional e metformina e menor que o aumento de peso observado em pacientes com tratamento com sulfonilureia ou insulina 

  • Do grupo de tratamento convencional (dieta), 83% fizeram crossover para metformina 

  • A proporção de pacientes que tiveram episódios de hipoglicemias graves foi 0,7% no grupo convencional, 1,2% no grupo clorpropamida, 1,0% no grupo glibenclamida, 2,0% no grupo insulina e 0,6% no grupo metformina

  • O grupo metformina teve uma taxa mais lenta de progressão da retinopatia em relação ao grupo de tratamento convencional após 9 anos, com significância borderline (p = 0,044). Não houve diferença após 12 anos 

  • Não houve diferença entre os grupos (convencional, metformina ou outras drogas) em relação a proporção de pacientes com albuminúria > 50 mg/L 

  • Não houve nenhum óbito por acidose láctica

• Estudo 2

  • Após 4 anos de seguimento, a Hb1Ac média do grupo que adicionou metformina era de 7,7%, comparado com 8,2% no grupo com sulfonilureia isolada. Não houve diferença de peso entre os grupos 

  • O acréscimo de metformina à sulfonilureia foi associado com um aumento do risco de 96% de morte relacionada ao diabetes (IC 95% 1,02 a 3,75;  p = 0,039), e aumento do risco de morte por qualquer causa em 60% (IC 95% 1,02 a 2,52; p = 0,041) 

  • Não houve diferença entre os grupos nos demais desfechos 

• Análise combinada dos dois estudos demonstrou uma redução de 12% do risco de qualquer desfecho relacionado ao diabetes com o uso de metformina em relação ao tratamento convencional (p=0,033)

Conclusões:

• O uso de metformina em pacientes com sobrepeso e diagnóstico recente de DM2 possui benefícios como primeira linha de tratamento, com redução de complicações relacionadas ao DM e mortalidade. A associação de metformina em pacientes já em uso de sulfonilureia necessita de mais estudos.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico: conduzido em vários centros, aumentando a validade externa dos resultados, embora realizado apenas em um país.

• Número adequado de participantes: amostra grande, que aumenta a robustez dos achados.

• Comparação abrangente: comparou a metformina com o tratamento convencional com dieta e também com outras medicações, incluindo insulina.

• Acompanhamento prolongado: seguimento de mais de 10 anos, permitindo avaliar os efeitos a longo prazo dos tratamentos.

• Análise por intenção de tratar: reflete uma abordagem prática e realista, compatível com a vida real, garantindo que todos os participantes sejam considerados na análise final, independentemente do cumprimento do protocolo.

Pontos Fracos:

• Ensaio aberto e sem uso de placebo: pode introduzir vieses de observação e performance, dificultando a distinção clara entre os efeitos do tratamento e outros fatores.

• População predominantemente branca: limita a generalização dos resultados para outras etnias.

• Diferença entre populações dos dois Estudos: pacientes tratados com sulfonilureia eram mais velhos, tinham glicemia mais alta, menos sobrepeso e follow-up menor, o que pode introduzir viés de seleção.

• Número pequeno de eventos nos desfechos de mortalidade do estudo 2: leva a intervalos de confiança amplos, reduzindo a precisão das estimativas de risco.