Pergunta:

• Quais os efeitos cardiorrenais a longo prazo da empagliflozina em pacientes com doença renal crônica incluídos no estudo EMPA-KIDNEY?

Background:

• O estudo Empa-Kidney foi realizado para avaliar a eficácia e segurança do uso da empaglifozina (inibidor de SGLT2) em pacientes com doença renal crônica (DRC). Os resultados desse trabalho mostraram que a empaglifozina reduziu a progressão da DRC e o risco cardiovascular, além de reduzir o risco de hospitalização por IC e injúria renal aguda em pacientes com DRC e outras comorbidades, incluindo diabetes e insuficiência cardíaca. No entanto, o estudo teve um período de seguimento relativamente curto, sendo interrompido precocemente por eficácia, após um período médio de 2 anos de seguimento. Nesse contexto, o acompanhamento pós ensaio pode oferecer informações importantes em relação aos desfechos que necessitam de mais tempo para ocorrerem. Este estudo descreve o seguimento por mais 2 anos dos participantes do estudo Empa-Kidney.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (185 dos 241 centros [77%] em 7 dos 8 países do estudo original)

• Estudo original duplo cego, mas no seguimento a longo prazo o uso de iSGLT2 poderia ser feito de acordo com a indicação do médico responsável pelo paciente de ambos os grupos. 

• Análise do seguimento no presente estudo feita conforme a randomização original 

• Dos 6609 pacientes do estudo original, 4891 (74%) foram acompanhados posteriormente (estudo atual)

• Financiado pela Boehringer Ingelheim

População:

• Pacientes com doença renal crônica incluídos no estudo EMPA-KIDNEY que foram seguidos por mais dois anos adicionais

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥18 anos 

• Taxa de filtração glomerular (TFG), calculado por CKD-EPI, ≥20-45 mL/min/1,73m²

• TFG ≥45-90 mL/min/1,73m², com uma relação albumina/ creatinina urinária ≥200 mg/g

• Em uso de um inibidor do sistema renina angiotensina

• Pacientes com e sem DM2 eram elegíveis

Critérios de Exclusão:

• Uso prévio de inibidor de SGLT2

• DM tipo 2 e doença aterosclerótica cardiovascular prévia com TFG > 60.

• Uso concomitante de IECA e BRA.

• Terapia dialítica, transplante renal ou programação de transplante.

• Doença renal policística.

• Cirurgia bariátrica prévia ou programada.

• Terapia imunossupressora intravenosa nos últimos 3 meses ou uso atual de prednisona em 45 mg ou mais (ou dose equivalente).

• Cetoacidose nos últimos 5 anos.

• Gestação e lactação.

• DM tipo 1

Intervenção:

• Empagliflozina VO 10 mg vez ao dia

• Uso durante o período do ensaio clínico. Para o seguimento de longo prazo não foi fornecida medicação. Porém, médicos locais tinham liberdade para prescrever qualquer inibidor de SGLT2

Controle:

• Placebo VO 1 vez ao dia

• Uso durante o período do ensaio clínico. Porém, durante seguimento de longo prazo, médicos locais tinham liberdade para prescrever qualquer inibidor de SGLT2

Desfechos:

• Primário: desfecho composto de tempo até progressão de doença renal 

  • Definido por DRC em estágio final, morte por insuficiência renal, declínio sustentado de TFG<10 ou redução da TGF >40% em relação ao valor basal) ou morte de causa cardiovascular.

• Secundários: progressão de doença renal; DRC em estágio final e morte por todas as causas; morte por causa não cardiovascular.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Empaglifozina (N=2472) x Placebo (N=2419)

• Idade (anos): 63±14 x 63±14

• Comorbidades:

  • DM: 44,0% x 42,2%

  • Doença cardiovascular: 25,8% x 26,5%

  • PA sistólica (mmHg): 136,9 ±18,3 x 136,9 ±18,3

  • PA diastólica (mmHg): 78,6 ±11,6 x 78,6 ±11,8

  • IMC (kg/m²): 29,9 ±6,6 x 30,0 ±6,7

  • TFG (mL/min/1,73m²): 36,9 ±14,1 x 36,9 ±14,1

  • Relação albumina/ creatinina urinária média (mg/g): 324 (44-1045) x 313 (45-1079)

  • Inibidor do Sistema Renina Angiotensina: 86,7% x 85,4%

  • Estatina: 66,3% x 65,4%

• Nefropatia não diabética em 71,3%.

• Média de seguimento: 2,0 anos.

• Uso de ISGLT2 no pós ensaio: 43% x 40%

Resultados:

• Progressão (piora) da doença renal foi menos comum no grupo empagliflozina no seguimento a longo prazo

• Durante o período combinado (ensaio e pós ensaio), o desfecho primário ocorreu em 26,2% no grupo empagliflozina e 30,3% no grupo do placebo (HR: 0,79; IC: 0,72 - 0,87)

 

 

• Durante o ensaio o HR foi de 0,72 (IC: 0,64 - 0,82) e no período pós ensaio foi de 0,87 (IC: 0,76 - 0,99).

• Maior parte do benefício no período pós-ensaio ocorreu precocemente, com efeito protetor até 12 meses:

  • 6 meses: HR: 0,60 (IC: 0,38 - 0,93)

  • 1º ano: HR: 0,76 (IC: 0,60 - 0,96) 

  • 2º ano: HR: 0,90 (IC: 0,75 - 1,07)

• O risco de progressão da doença renal no período combinado foi 21% menor no grupo empagliflozina em relação ao placebo, com HR de 0,79 (IC: 0,72 - 0,87).

• O risco de doença renal em estágio final foi de 9,0% no grupo empagliflozina e 11,3% no grupo do placebo (HR: 0,74; IC: 0,64 - 0,87).

• Durante os períodos combinados, o risco de doença renal em estágio final ou morte por todas as causas foi de 16,9% no grupo empagliflozina e 19,6% no grupo placebo (HR: 0,81, IC: 0,72 - 0,90). No período pós ensaio o HR foi 0,82 (IC: 0,70 - 0,96).

• O desfecho primário ocorreu em 57±14 menos pacientes por 1000 pessoas no grupo empagliflozina em relação ao placebo ao final do período do ensaio e em 45±14 menos pacientes por 1000 no final dos períodos combinados.

• Os efeitos no desfecho primário foram semelhantes nas análises de subgrupos em relação a presença de diabetes, faixas da TFG, relação albumina-creatina urinária e causa primária da doença renal.

• Não houve diferenças sobre o risco de morte por causas não cardiovasculares, com 5,3% em ambos os grupos (HR: 0,97; IC: 0,79 - 1,20). 

Conclusões:

• Em pacientes com doença renal crônica, a empagliflozina continuou a ter benefícios cardiorrenais por até 12 meses após sua descontinuação.

Pontos Fortes:

• Número considerável de pacientes mesmo no seguimento a longo prazo 

• Seguimento de longo prazo com aumento do número de desfechos primários (990 -> 1866).

• Critérios de inclusão amplos, favorecendo a aplicabilidade dos resultados

Pontos Fracos:

• Não manter a intervenção, mostrando apenas o benefício residual da intervenção.

• Número considerável de pacientes e centros não foram incluídos para seguimento no período pós ensaio.

• Uso de inibidor de SGLT2 no grupo placebo no período pós ensaio.

• Sem informações sobre hospitalizações.