Colaboradora:

Pamela Martins de Morais 

Pergunta:

• A terapia combinada com estatina e fibrato reduz o risco de doença cardiovascular em pacientes com DM2 que apresentam alto risco cardiovascular?

Background:

• Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 têm uma incidência aumentada de doença cardiovascular aterosclerótica. Esse aumento é atribuível, em parte, a fatores de risco associados, como hipertensão e dislipidemia. O estudo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) foi projetado para testar o efeito do tratamento intensivo da glicemia, pressão arterial ou colesterol em desfechos cardiovasculares em 10.251 pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco de doença cardiovascular. Este estudo - ACCORD Lipid - testou a hipótese de que o tratamento combinado com estatina mais fibrato reduz ainda mais a taxa de eventos cardiovasculares nesses pacientes, em comparação ao tratamento com estatina isolada.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Subestudo do estudo maior ACCORD

• Duplo cego e controlado por placebo

• Multicêntrico (77 centros nos EUA e Canadá)

• A duração média do acompanhamento foi de 4,7 anos para o desfecho primário e 5,0 anos para o total de taxas de mortalidade.

• Randomização na proporção de 1:1 para sinvastatina + fenofibrato vs. sinvastatina + placebo, com estratificação por fatores de risco cardiovascular

• O estudo foi projetado para recrutar 5.800 pacientes, com um poder de 87% para detectar uma redução de 20% na taxa do resultado primário para pacientes no grupo fenofibrato, em comparação com placebo, assumindo um nível alfa bilateral de 0,05, uma taxa de resultado primário de 2,4% ao ano no grupo placebo e um acompanhamento médio de aproximadamente 5,6 anos para pacientes que não tiveram um evento

População:

• Pacientes em uso de estatinas, com DM2 e uma Hb1Ac maior ou igual a 7,5%, com alto risco de doença cardiovascular incluídos entre 2001 e 2005

Critérios de Inclusão:

• DM2 e HbA1c ≥ 7,5%

• Idade entre 40 e 70 anos com evidência de doença cardiovascular clínica 

• Idade entre 55 e 79 anos com evidência de doença cardiovascular subclínica ou pelo menos dois fatores de risco cardiovascular adicionais.

• Nível de colesterol LDL de 60 a 180 mg/dL, nível de colesterol HDL abaixo de 55 mg/dL para mulheres e negros ou abaixo de 50 mg/dL para todos os outros grupos, e um nível de triglicerídeos abaixo de 750 mg/dL na ausência de terapia lipídica ou abaixo de 400 mg/dL em vigência de terapia lipídica.

Critérios de Exclusão:

• História recente de eventos cardiovasculares graves

• Insuficiência cardíaca grave (classes III ou IV)

• Doença hepática ativa

• Insuficiência renal significativa

• Hipersensibilidade conhecida a fibratos ou estatinas

• Uso de terapia hipolipemiante além de estatinas

Intervenção:

• Fenofibrato 160mg/dia

• Devido a um aumento nos níveis de creatinina sérica em alguns pacientes enquanto recebiam fenofibrato, a partir de 2004, a dose foi ajustada de acordo com a taxa de filtração glomerular 

Controle:

• Placebo 1 vez ao dia

Outros Tratamentos:

• Ambos os grupos receberam terapia com sinvastatina (dose ajustada para atingir metas de LDL) 

• A terapia aberta com sinvastatina começou na visita de randomização, e a administração mascarada de fenofibrato ou placebo começou 1 mês depois.

• A dose inicial de sinvastatina estava em conformidade com as diretrizes nacionais de dislipidemias quando o estudo começou, e foi modificada ao longo do tempo conforme as mudanças nas diretrizes

• Se sintomas ou sinais sugestivos de efeitos tóxicos induzidos por medicamentos se desenvolvessem, testes de função hepática, creatina quinase ou ambos eram obtidos. Se os valores de função hepática estivessem elevados, os medicamentos eram temporariamente descontinuados; se os valores de creatina quinase estivessem elevados, os medicamentos eram permanentemente descontinuados.

• Um perfil lipídico plasmático em jejum foi medido no laboratório central do ACCORD em 4, 8 e 12 meses após a randomização, anualmente depois disso, e no final do estudo. Perfis de segurança, incluindo testes de função hepática e medições dos níveis de creatina quinase, foram determinados em 1, 4, 8 e 12 meses após a randomização e anualmente depois disso.

Desfechos:

• Primário: primeira ocorrência de um evento cardiovascular importante 

  • Infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte por causas cardiovasculares.

• Secundários: Os desfechos secundários incluíram a combinação do desfecho primário mais revascularização ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (denominado “desfecho macrovascular expandido”); uma combinação de um evento coronário fatal, infarto do miocárdio não fatal ou angina instável (denominado “eventos de doença coronariana grave”); infarto do miocárdio não fatal; acidente vascular cerebral fatal ou não fatal; acidente vascular cerebral não fatal; morte por qualquer causa; morte por causas cardiovasculares; e hospitalização ou morte devido a insuficiência cardíaca.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Fenofibrato (N=2765) x Placebo (N=2753)

• Idade (anos): 62,2±6,7 x 62,3±6,9

• Raça (%)

  • Branca: 1909 (69,0) x 1865 (67,7)

  • Negra: 392 (14,2) x 442 (16,1)

  • Hispânica: 213 (7,7) x 194 (7,0)

• Evento cardiovascular prévio (%):1008 (36,5) x 1008 (36,6)

• Insuficiência cardíaca congestiva prévia (%):151 (5,5) x 140 (5,1)

• Tabagismo (%)

  • Ativo atual: 410 (14,8) x 393 (14,3)

  • Prévio: 1292 (46,7) x 1254 (45,6)

• Peso (kg): 94,5±18,5 x 95,2±18,8

• Índice de Massa Corporal: 32,2±5,4 x 32,4±5,4

• Pressão Arterial (mm Hg)

  • Sistólica: 133,8±17,7 x 134,0±17,9

  • Diastólica: 73,9±10,7 x 74,0±10,9

• Medicações (%)

  • Insulina: 919 (33,2) x 917 (33,3)

  • Metformina: 1712 (61,9) x 1708 (62,0)

  • Sulfonilureia: 1440 (52,1) x 1452 (52,7)

  • Tiazolidinediona: 480 (17,4) x 493 (17,9)

  • iECA: 1473 (53,3) x 1494 (54,3)

  • BRA: 405 (14,6) x 433 (15,7)

  • Aspirina: 1583 (57,3) x 1523 (55,3)

  • Betabloqueador: 912 (33,0) x 886 (32,2)

  • Diurético tiazídico: 740 (26,8) x 733 (26,6)

  • Estatina: 1641 (59,3) x 1658 (60,2)

  • Qualquer agente hipolipomiante: 1773 (64,1) x 1785(64,8)

• Duração do diabetes (anos) 10 x 9

• Hemoglobina glicada média: 8,3±1,0 x 8,3±1,0

• Glicemia de jejum plasmática (mg/dl): 176,5±54,5 x 175,1±55,3

• Amputação devido ao diabetes (%): 59 (2,1) x 51 (1,9)

• Potássio (mg/dl): 4,5±0,4 x 4,5±0,4

• Creatinina sérica (mg/dl): 0,9±0,2 x 0,9±0,2

• Colesterol (mg/dl)

  • Total: 174,7±36,8 x 175,7±37,9

  • LDL: 100,0±30,3 x 101,1±31,0

  • HDL: 38,0±7,8 x 38,2±7,8

  • Triglicerídeos (mg/dl): 164 x 160

Resultados:

• Não houve diferença significativa no desfecho primário entre os grupos

• A taxa anual do desfecho primário foi de 2,2% no grupo fenofibrato e 2,4% no grupo placebo (razão de risco no grupo fenofibrato, 0,92; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,79 a 1,08; P = 0,32)

 

 

• Também não houve diferenças significativas entre os dois grupos de estudo com relação a qualquer desfecho secundário, Razões de risco para os desfechos secundários, incluindo os componentes individuais do desfecho primário, variaram de 0,82 a 1,17 (P≥0,10 para todas as comparações).

• As taxas anuais de morte foram de 1,5% no grupo fenofibrato e 1,6% no grupo placebo (razão de risco, 0,91; IC de 95%, 0,75 a 1,10; P = 0,33).

• Apenas o sexo mostrou evidências de uma interação de acordo com o grupo de estudo: o resultado primário para homens foi de 11,2% no grupo fenofibrato versus 13,3% no grupo placebo, enquanto a taxa para mulheres foi de 9,1% no grupo fenofibrato versus 6,6% no grupo placebo (P = 0,01 para interação).

• Houve também uma sugestão não significativa de heterogeneidade quando pacientes que tinham um nível de triglicerídeos no terço mais alto (≥ 204 mg por decilitro) e um nível de colesterol HDL no terço mais baixo (≤34 mg por decilitro) foram comparados com todos os outros pacientes (P = 0,057 para interação). Neste subgrupo de pacientes com altos níveis de triglicerídeos e baixos níveis de colesterol HDL, a taxa de desfecho primário foi de 12,4% no grupo fenofibrato, versus 17,3% no grupo placebo, enquanto tais taxas foram de 10,1% em ambos os grupos de estudo para todos os outros pacientes.

• Progressão de albuminúria: Redução significativa no grupo fenofibrato (HR 0,83; IC 95% 0,70-0,98; p = 0,03).

• Retinopatia diabética: Redução significativa no grupo fenofibrato (HR 0,76; IC 95% 0,62-0,92; p = 0,004).

Conclusões:

• A combinação de fenofibrato e sinvastatina não reduziu a taxa de eventos cardiovasculares fatais, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, em comparação com a sinvastatina sozinha

Pontos Fortes:

• Grande amostra multicêntrica que aumenta a validade externa.

• Uso de critérios de inclusão amplos que refletem a prática clínica real.

• Estudo duplo cego e controlado por placebo, reduzindo o viés.

• Acompanhamento longo, fornecendo dados robustos sobre segurança a longo prazo.

• A adesão ao final do estudo foi de aproximadamente 80% nos grupos fenofibrato e placebo e 80% para sinvastatina, e a prevalência da terapia com estatina em nosso estudo foi semelhante nos grupos fenofibrato e placebo.

Pontos Fracos:

• A população pode não ser representativa de todos os pacientes com diabetes tipo 2, limitando a generalização.

• A ausência de uma diferença significativa no desfecho primário pode estar relacionada à seleção de pacientes com níveis de LDL relativamente controlados.

• A interpretação dos resultados é complicada pela heterogeneidade dos subgrupos.

• O benefício observado nos desfechos microvasculares pode não justificar o uso rotineiro de fenofibrato, dado o custo e o potencial de efeitos adversos.