Pergunta:

• A combinação de naltrexona e bupropiona é eficaz e segura na redução do peso e melhora dos parâmetros glicêmicos em indivíduos com diabetes tipo 2?

Background:

• Cerca de 85% dos pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) possuem sobrepeso ou obesidade, o que representa um desafio no tratamento com medicações hipoglicemiantes, já que algumas delas podem levar ao ganho de peso. A bupropiona, um inibidor da recaptação de dopamina e norepinefrina, e a naltrexona, um antagonista dos receptores opioides, foram combinadas para reduzir os efeitos inibitórios das beta-endorfinas e promover um efeito anorexígeno. Essa combinação pode influenciar o sistema mesolímbico dopaminérgico de recompensa, contribuindo para a redução do apetite. Portanto, o objetivo do estudo COR-Diabetes foi avaliar a eficácia da naltrexona/bupropiona em formulação de liberação prolongada para o tratamento de sobrepeso e obesidade em pacientes com DM2. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (53 centros nos EUA)

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Duração de 56 semanas

• Randomização realizada por um computador na proporção 1:2, estratificado por hemoglobina glicada basal e uso de sulfonilureia

• Cálculo de uma amostra de 525 participantes para um poder de 99% de detectar uma diferença de perda de peso ≥ 5% entre os grupos

População:

• Pacientes adultos com diabetes tipo 2 e sobrepeso/obesidade, incluídos entre 2007 e 2009

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 70 anos

• IMC ≥ 27 e ≤ 45 k/m2

• Diagnóstico de DM2 com HbA1c entre 7% e 10% e glicemia de jejum < 270 mg/dL 

• Tratamento com antidiabéticos orais com dose estável há pelo menos 3 meses ou mudanças de estilo de vida  

• Creatinina ≤ 1,4 mg/dL para mulheres e ≤ 1,5 mg/dL para homens

Critérios de Exclusão:

• Uso de outras medicações para perda de peso 

• Tratamento com insulina ou hipoglicemiantes injetáveis

• Hipertensão arterial não controlada (Pressão arterial sistólica > 145 mmHg ou diastólica > 95 mmHg)

• DM tipo 1 ou secundário à doença pancreática

• Gestação ou amamentação

• Obesidade de causa endócrina conhecida

• História prévia de hospitalização por descontrole glicêmico nos últimos 6 meses ou história prévia de cetoacidose/estado hiperglicêmico hiperosmolar 

• Insuficiência hepática ou renal, insuficiência cardíaca classe III ou IV, história prévia de infarto, angina, claudicação ou isquemia de extremidades nos últimos 6 meses; história prévia de AVC 

• História de abuso de álcool ou substâncias no último ano 

Intervenção:

• Combinação de Naltrexona 32 mg e Bupropiona 360 mg de liberação prolongada, via oral

  • Titulação da dose iniciando com 1 comprimido de 8/90 mg, com aumentos semanais até atingir a dose de manutenção de 2 comprimidos, duas vezes ao dia.

Controle:

• Placebo, via oral, 2 comprimidos 2 vezes ao dia

Outras Definições:

• Todos os participantes seguiram uma dieta hipocalórica com déficit de 500 kcal/dia, receberam aconselhamento dietético, orientações sobre mudança de estilo de vida e instruções para caminhar pelo menos 30 minutos na maioria dos dias. 

• Em caso de descontrole glicêmico (HbA1c > 9,5% na semana 16 ou ≥ 10% em qualquer momento, ou glicemia de jejum ≥ 270 mg/dL em duas ocasiões), o tratamento antidiabético deveria ser ajustado conforme protocolo.

Desfechos:

• Primários: percentual de mudança no peso corporal e de pacientes que atingiram uma perda de ≥ 5% do peso corporal 

• Secundários: percentual de pacientes que atingiram uma perda de ≥ 10% do peso corporal, mudança em fatores de risco cardiovascular (circunferência abdominal, triglicerídeos, HDL-c, LDL-c, PCR de alta sensibilidade), mudança no controle glicêmico (HbA1c, glicemia de jejum, insulina de jejum, HOMA-IR, percentual de pacientes com HbA1c < 7% e < 6,5%, mudança no uso de antidiabéticos orais, percentual de pacientes que precisaram de medicações de resgate e percentual de pacientes que descontinuaram o estudo devido ao controle glicêmico inadequado) 

Características dos Pacientes:

• Total (N) = 505 

  • Considerando análise por intenção de tratar modificada (ITTm): N = 424

• Grupo Naltrexona/Bupropiona (N = 265) x  Grupo Placebo (N = 159) - ITTm

  • Idade média (anos): 53,9 (± 9,2) x 53,8 (± 9,7) 

  • Sexo feminino: 54,3% x 52,8% 

  • Etnicidade branca: 78,1% x 83%

  • IMC (kg/m2): 36,7 (± 4,8) x 36,3 (± 4,5)

  • HbA1c: 8,0% (± 0,8) x 8,0 (±  0,9) 

  • Dislipidemia: 82,6% x 85,5%

  • Uso de sulfonilureia: 49,1% x 49,1%

  • Uso de metformina 79,6% x 76,7%

  • Pressão arterial (mmHg): 125/77,5 x 124,5/77,4 

• Taxa de descontinuação do tratamento foi de 47,8% no grupo NB e 41,2% no grupo placebo, sendo que 29,3% e 15,3% das descontinuações foram atribuídas a efeitos adversos, respectivamente

Resultados:

• Pacientes tratados com naltrexona/bupropiona perderam 3,2% mais peso do que o grupo placebo (-5 ± 0,3 vs -1,8 ± 0,4%, p < 0,001)

• Um maior percentual de pacientes tratados com naltrexona/bupropiona atingiu perdas de peso ≥ 5% e ≥ 10%: 44,5% e 18,5%, respectivamente, em comparação com 18,9% e 5,7% no grupo placebo. 

• Pacientes tratados com naltrexona/bupropiona tiveram uma redução adicional de HbA1c de -0,5% em comparação ao placebo após 56 semanas (p < 0,001), correlacionada à perda de peso. 

• Mais pacientes no grupo naltrexona/bupropiona atingiram HbA1c < 7,0% (44,1% vs 26,3%, p < 0,001) e < 6,5% (20,7% vs 10,2%, p = 0,004). 

• Aqueles com HbA1c basal > 8% e > 9% tiveram reduções de -1,1% e -1,2%, respectivamente, maiores que no placebo (p < 0,05). 

• Menos pacientes no grupo naltrexona/bupropiona precisaram de ajuste de dose ou nova medicação (22,3% vs 35,2%, p < 0,01). 

• Também houve maior redução de circunferência abdominal (-5,0 cm vs -2,9 cm, p = 0,006), triglicérides (-11,2 vs -0,8, p = 0,007) e aumento de HDL-c (+3,0 mg/dL vs -0,3 mg/dL, p < 0,001) em comparação ao placebo. 

• Náuseas foram mais comuns no grupo naltrexona/bupropiona, levando à descontinuação em 9,6% dos casos, principalmente nas primeiras 4 semanas.

Conclusões:

• A terapia com naltrexona /bupropiona  em pacientes com diabetes tipo 2 foi eficaz na indução de perda de peso, associada a melhorias no controle glicêmico e alguns fatores de risco cardiovascular, sendo geralmente bem tolerada. 

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado e controlado por placebo, garantindo robustez e confiabilidade nos resultados.

• Avaliação de múltiplos desfechos clinicamente relevantes, como peso, controle glicêmico e fatores de risco cardiovasculares, oferecendo uma visão abrangente sobre o efeito do tratamento.

• Abordagem multifacetada no tratamento, com intervenções combinadas de mudanças no estilo de vida, além da medicação, refletindo práticas clínicas reais.

Pontos Fracos:

• População predominantemente branca e proveniente de um único país, o que limita a validade externa do estudo 

• Altas taxas de descontinuação do estudo, tanto no grupo de intervenção quanto no grupo placebo

• Não foram avaliados pacientes em uso de insulina ou análogos de GLP-1, o que limita a generalização dos resultados para todos os pacientes com DM2

• A duração de um ano limita a avaliação das consequências a longo prazo da perda de peso 

• Eventos cardiovasculares não foram avaliados, possivelmente devido à baixa incidência e à duração relativamente curta do estudo