Pergunta:

• Qual a eficácia e segurança da semaglutida para prevenção de falência renal, e morte por causas renais ou cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica?

Background:

• Pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) e doença renal crônica (DRC) estão sob risco elevado de falência renal, eventos cardiovasculares e morte. Estudos anteriores mostraram benefício de drogas para o DM2 em prevenir a piora da doença renal, tais como os inibidores da SGLT2. No entanto, ainda não é conhecido se os análogos do GLP1, tal como a semaglutida, poderiam mitigar tais riscos. Assim, foi realizado o estudo FLOW, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança da semaglutida para prevenção de falência renal, perda substancial de função renal e morte por causas renais ou cardiovasculares em pacientes com DM2 e DRC

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (387 centros em 28 países)

• Duplo cego 

• Um número mínimo de 854 eventos de desfecho primário forneceria um poder de 90% de detectar um risco relativo 20% menor no grupo semaglutida do que no grupo placebo

• Foram randomizados 3533 pacientes, na razão 1:1, utilizando um sistema eletrônico e estratificado pelo uso ou não de iSGLT2

• Patrocinado pela NovoNordisk que participou do comitê diretivo, análises e assistência técnica ao estudo

População:

• Pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica de alto risco selecionados entre 2019 e 2021

Critérios de inclusão:

• Idade ≥  18 anos

• DM2 diagnosticada

• HbA1c ≤10%

• Disfunção renal, definida como:

  • Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 50 e ≤ 75ml/min/1,73m² (CKD-EPI) e razão albumina-creatinina urinária > 300 e < 5000mg/g OU

  • Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 25 e < 50ml/min/1,73m² (CKD-EPI) e razão albumina-creatinina urinária > 100 e < 5000mg/g.

• Tratamento com doses máximas estabelecidas ou toleradas de bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Critérios de exclusão:

• Hipersensibilidade à droga do estudo

• Mulheres gestantes, em amamentação ou que pretendessem engravidar 

• Doença renal hereditária ou congênita

• Uso de qualquer agonista do GLP-1.

• História pessoal ou de parentes de 1º grau de neoplasia múltipla endócrina do tipo ou de carcinoma medular de tireóide

• IAM, AVC, hospitalização por angina instável ou AIT dentro de 60 dias 

• Classificação NYHA classe IV

• Revascularização arterial coronária, carotídea ou periférica programada

• Diálise peritoneal ou hemodiálise intermitente, crônica 

• Maculopatia ou retinopatia diabética potencialmente instável e não controlada

• História atual ou pregressa de neoplasia maligna nos últimos 5 anos 

• Transplante prévio de órgão sólido ou em fila de espera para transplante de órgão sólido

• Combinação do uso de IECA e BRA

Intervenção:

• Semaglutida subcutâneo 1mg 1 vez por semana 

• Um esquema de progressão de doses de 8 semanas era realizado, desde que efeitos colaterais pouco toleráveis não ocorressem. Iniciava-se com dose de 0,25mg/semana por 4 semanas; então, aumentava-se a dose para 0,5mg/semana por outras 4 semanas, seguida por uma dose de manutenção de 1mg/semana que permanecia durante o restante do período de tratamento

Controle:

• Placebo subcutâneo 1mg 1 vez por semana 

• Progressão de doses conforme o grupo intervenção

Outros tratamentos e definições:

• Caso efeitos adversos pouco toleráveis ocorressem, os intervalos de progressão de doses poderiam ser estendidos, o tratamento poderia ser pausado ou doses de manutenção mais baixas poderiam ser usadas

• Tempo médio de follow-up: 3,4 anos

Desfechos:

• Primário: desfecho composto de eventos maiores relacionados à doença renal

  • Início de insuficiência renal (começo de diálise de longo prazo, transplante renal ou redução na taxa de filtração glomerular estimada para < 15ml/min/1,73m² sustentada por ≥ 28 dias); redução sustentada (≥ 28 dias) maior ou igual a 50% na taxa de filtração glomerular desde a avaliação inicial ou morte por causas renais ou cardiovasculares

• Secundários: taxa anual de mudança na taxa de filtração glomerular (calculada pelo CKD-EPI), tempo até a primeira ocorrência de uma composição de eventos adversos cardiovasculares maiores que consistem em: IAM não-fatal, AVC isquêmico não-fatal e morte cardiovascular; tempo até a ocorrência de morte por todas as causas

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Semaglutida (N=1767) x Placebo (N=1766)

• Idade (anos): 66,6±9 x 66,7±9

• Brancos: 65,4% x 66,1%

• Asiáticos: 24,8% x 23%

• Negros: 4,4% x 4,6%

• HbA1c (média): 7,8±1,3 x 7,8±1,3

• IMC: 31,9±6,1 x 32±6,5

• Peso corporal (kg): 89,5±19,8 x 89,8±21,2

• Pressão arterial sistólica (mmHg): 138,9±16,1 x 138,4±15,4

• Pressão arterial diastólica (mmHg): 76,8±10 x 76,1±10

• Duração da diabetes:

  • < 15 anos: 43,8% x 42,6%

  • ≥ 15 anos: 56,1% x 57,4%

• Insuficiência cardíaca crônica: 19,4% x 19%

• Tabagismo

  • Atual: 12,6% x 11,7%

  • Ex-tabagista: 37,4% x 39,4%

  • Nunca fumou: 50% x 48,9%

• Taxa de filtração glomerular (ml/min/1,73m²): 46,9±15,6 x 47,1±14,7

• Razão albumina-creatinina urinária média: 582,3 x 557,8

Resultados:

• Estudo interrompido precocemente devido à comprovação de eficácia

• O desfecho primário de eventos renais foi menos frequentes no grupo semaglutida do que no grupo placebo (331 primeiros-eventos [5,8 por 100 pacientes-ano] versus 410 primeiros-eventos [7,5 por 100 pacientes-ano]), o que resultou numa redução do risco relativo de 24% (hazard ratio 0,76; 95% IC 0,66 a 0,88; p=0,0003)

• Houve um menor risco com a semaglutida de ocorrência do desfecho de componentes específicos renais do desfecho primário (hazard ratio 0,79; 95% IC 0,66 a 0,94), bem como em morte por causas cardiovasculares (hazard ratio 0,71; 95% IC 0,56 a 0,89)

• O grupo semaglutida apresentou uma queda mais lenta na taxa média anual de mudança na taxa de filtração glomerular (-2,19 versus – 3,36ml/min/1,73m² por ano; diferença entre grupos de 1,16; 95% IC 0,86 a 1,47; p<0,001)

• Risco de eventos cardiovasculares maiores foi 18% menor no grupo semaglutida, quando comparado ao grupo controle (212 versus 254 eventos; hazard ratio 0,82; 95% IC  0,68 a 0,98 p=0,029)

• Risco de morte por qualquer causa foi 20% menor no grupo semaglutida, quando comparado ao grupo controle (227 versus 279 eventos; hazard ratio 0,80; 95% IC 0,67 a 0,95, p=0,01)

• Eventos adversos graves foram reportados em menos pacientes no grupo semaglutida do que no grupo controle (877 [49,6%] versus 950 [53,8%])

Conclusões:

• Semaglutida, em dose semanal de 1mg, reduziu o risco de desfechos renais clinicamente importantes, eventos cardiovasculares maiores e morte por qualquer causa em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica

Pontos Fortes: 

• Avaliou a eficácia e segurança de uma medicação de boa comodidade posológica sobre mortalidade e desfechos renais e cardiovasculares graves em um perfil de pacientes de alto risco cardiovascular, o que impacta muito nossa prática clínica

• Os pacientes selecionados já eram tratados com IECA ou BRA, drogas com eficácia comprovada sobre redução de mortalidade cardiovascular e sobre proteção renal, o que dá mais validade ao estudo e reduz viés de tratamento.

• Elevado número amostral e multicêntrico, com maior validade externa

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que reduz viés de seleção.

Pontos Fracos:

• Comparou a semaglutida 1mg com o placebo e não com doses maiores de semaglutida. Dessa forma, não se pode afirmar que os resultados do FLOW podem ser aplicados com o uso de doses maiores da semaglutida

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino

• Incluiu apenas pacientes com DRC e DM2 de risco cardiovascular mais elevado, com proteinúria elevada. Seus resultados não podem ser aplicados em pacientes de risco mais baixo

• Participação muito ativa da indústria patrocinadora em diversas etapas do estudo