Pergunta

• Em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) e hipotireoidismo subclínico, a adição de levotiroxina é eficaz e segura em melhorar a capacidade funcional para exercícios?

Background

O hipotireoidismo subclínico (HSC) é considerado um estágio inicial do hipotireoidismo e é uma condição prevalente na insuficiência cardíaca (IC). As diretrizes atuais recomendam a reposição do hormônio tireoidiano apenas em casos de hipotireoidismo manifesto. A terapia de rotina para HSC não é recomendada devido à ausência de benefícios claros estudados. Para pacientes com HSC combinado à IC, as diretrizes não fornecem orientações específicas de tratamento, embora evidências crescentes indicam que a prevalência de HSC na população com IC pode variar entre 5% e 12%. Além disso, há uma forte associação entre HSC e doenças cardiovasculares. Diante disso, este estudo randomizado foi realizado com o objetivo de avaliar se o tratamento do HSC em pacientes com ICFER, por meio da adição de reposição de hormônio tireoidiano à terapia padrão, pode melhorar a capacidade funcional para exercícios desses pacientes.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado.

• Multicêntrico (5 centros na China).

• Estudo não cego.

• Randomização em proporção 1:1.

• Estimou-se que 124 pacientes, com 62 pacientes em cada

grupo, permitiria a detecção de mudança média, de pelo menos 40 metros no teste de caminhada de 6 minutos, na visita de 24 semanas do estudo, após tratamento combinado, com poder de 80%, nível de significância bilateral de 5% e levando em conta uma potencial taxa de abandono de 20%.

População

• Pacientes diagnosticados com HSC e ICFER selecionados entre 2017 e 2018.

Critérios de Inclusão

• Classe funcional NYHA II-III; 

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 40% por ecocardiografia durante triagem e randomização;

• HSC diagnosticado (TSH sérico: entre os limites superiores de normalidade e 10 mUI/L e nível de T4 livre normal);

• Recebimento de tratamento médico ideal com dose alvo ou dose máxima tolerável de medicações para ICFER.

Critérios de Exclusão

• IC aguda ou exacerbação aguda de ICFER nas últimas 2 semanas, antes da seleção;

• Terapia de ressincronização cardíaca programada ou transplante cardíaco; 

• História de tumor maligno ou expectativa de vida menor que 12 meses;

• História de disfunção de tireoide ou uso de medicamentos que possam afetar a função tireoidiana (carbimazol, propiltiouracil, amiodarona, lítio);

• Gravidez ou lactação;

• Contraindicação ou intolerância à terapia baseada em evidências para ICFER, como betabloqueador, inibidor da enzima conversora de angiotensina ou bloqueador do receptor de angiotensina;

• Disfunção renal grave ou insuficiência hepática significativa.

Intervenção

• Tratamento combinado (reposição de hormônio tireoidiano [LT4] + terapia padrão para ICFER).

  • Levotiroxina 12,5 mcg via oral ao dia, ajustado conforme o TSH avaliado em 4, 8 e 12 semanas. A meta para o ajuste de dose era um TSH normal.

Controle

• Terapia padrão para ICFER.

Desfechos

• Primário: Diferença da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (TC6) entre a visita de 24 semanas e a avaliação inicial. 

• Secundários: mudança na classificação NYHA dentro da visita de 24 semanas; diferença nos níveis plasmáticos de peptídeo natriurético tipo N-terminal pró-B (NT-proBNP) entre a visita de 24 semanas e a avaliação inicial; avaliação da qualidade de vida, ou seja, a diferença no Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) entre a visita de 24 semanas e visita inical; (4) diferença nas mensurações de imagem de ressonância magnética cardíaca e ecocardiograma entre a visita de 24 semanas e a  visita inicial; porcentagem de pacientes que apresentaram morte cardiovascular, reinternação por IC, doença cardiovascular, arritmia grave, acidente vascular cerebral.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Intervenção (N=57)  x Grupo  Controle (N=60):

• Idade (anos): 58,5 x 57,7

• Peso  (kg): 73,8 x 72,8

• Pressão arterial sistólica (mmHg): 114,58 x 119,34

• Pressão arterial diastólica (mmHg): 74,12 x 77,42

• Diabetes mellitus: 24,5% x 28,8%

• Hipertensão arterial: 36,8% x 55%

• Dislipidemia: 31,5% x 28,33%

• Tabagismo: 47,37% x 48,33%

• Disfunção ventricular: 98,25% x 98,33%

• Uso de betabloqueadores: 83,3% x 90,5%

• Uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina: 66,6% x 64,1%

• Uso de antagonistas do receptor da aldosterona: 88,6% x 84,91%

• Diuréticos de alça: 88,8% x 92,4%

• Uso de aspirina: 35,19% x 35,85%

Resultados

• Houve melhora na distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos nos pacientes que receberam levotiroxina.

• A melhora na distância percorrida no TC6 desde a avaliação inicial até a visita de 24 semanas no grupo intervenção foi de 70,08 m e 27,73 m no grupo controle (p < 0,001).

• A administração de L-T4 manteve mudança significativa na diferença de distância percorrida no TC6 após o ajuste dos resultados para idade, sexo, FEVE, TSH e história de hipertensão. A diferença média percorrida ajustada foi de 47,40 m (IC 95%, 11,10–83,71; p = 0,011).

• A comparação entre dois grupos não revelou diferença significativa no MLHFQ, nos valores séricos de peptídeo natriurético pró-tipo B N-terminal (NT-proBNP) ou em medidas ecocardiográficas, na visita de 24 semanas, comparando-se com a avaliação inicial do estudo.

• Após o tratamento com L-T4 associado ao tratamento padrão para IC, a frequência de pacientes classe NYHA I aumentou gradualmente, enquanto a frequência de pacientes classe NYHA III-IV diminuiu.

• Houve melhora na classe funcional NYHA na visita de 8 semanas no grupo que recebeu L-T4 (p = 0,033). Porém, na visita de 6 meses não houve diferença na classe funcional entre os grupos.

• Em relação à ocorrência de eventos adversos, não houve diferença significativa entre os dois grupos (Razão de risco: 1,053; IC 95% 0,424 a 2,616; p = 0,628)

Conclusão

• Em pacientes com ICFER e HSC, a adição de terapia de reposição de L-T4 à terapia padrão para ICFER demonstrou melhora na capacidade funcional para exercícios em 6 meses.

Pontos Fortes

• Avaliou pacientes portadores de ICFER, que, classicamente, apresentam elevado risco cardiovascular. Por isso, apresenta grande relevância para prática clínica.

• Todos os pacientes do estudo recebiam terapia padrão para ICFER, com dose alvo (de acordo com guidelines) ou dose máxima tolerada, o que afasta o viés de seleção.

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos.

Pontos Fracos

• Estudo aberto

• Avaliou apenas pacientes de centros na China, o que reduz a validade externa.

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino.