Pergunta:

• Qual é a segurança e a duração dos efeitos de redução das concentrações de lipoproteína (a) nos meses subsequentes à última dose aplicada de olpasiran?

Background:

• O estudo randomizado de fase 2 OCEAN(a) DOSE demonstrou que a administração do olpasiran, uma potente medicação siRNA, foi eficaz na redução dos níveis séricos de lipoproteína (a) tanto em 36 semanas após o início do tratamento (momento da aplicação da última dose de olpasiran do estudo) quanto em 48 semanas. No entanto, as taxas de retorno das concentrações séricas de lipoproteína (a) aos valores basais, bem como a segurança nos meses subsequentes à última dose de olpasiran não foram descritos. Assim, foi realizada esta análise estendida do OCEAN(a) DOSE, com o objetivo de avaliar a segurança e a duração dos efeitos do olpasiran na redução das concentrações séricas de lipoproteína (a) após a administração da última dose aplicada no estudo inicial.

Desenho do Estudo:

• Seguimento de um ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico 

• Duplo cego, placebo controlado

• Para o estudo inicial, foram selecionados 281 participantes que foram randomizados na razão 1:1:1:1:1 para uma das quatro doses de olpasiran (10mg, 75mg, 225mg a cada 12 semanas ou dose exploratória de 225mg a cada 24 semanas) ou placebo.

• 276 pacientes (98,2%) foram incluídos no período estendido de follow-up após o período de tratamento

• Tempo médio de exposição ao estudo (tratamento + período estendido): 86 semanas

População:

• Pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica e lipoproteína (a) elevada, selecionados entre 2020 e 2021

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 80 anos

• Lipoproteína (a) ≥ 150nmol/L (70mg/dl)

• Presença de doença aterosclerótica 

  • Doença arterial coronariana, doença arterial periférica ou doença cerebrovascular

Critérios de Exclusão:

• Clearance de creatinina < 30ml/min

• Doença hepática ativa (AST ou ALT > 3 vezes o limite superior da normalidade ou bilirrubinas totais > 2 vezes o limite superior da normalidade)

• IAM, angina instável ou AVC nos últimos 6 meses

• Malignidade nos últimos 5 anos

• Insuficiência cardíaca NYHA ≥ III

• Arritmia cardíaca, DM tipo 1 ou HAS não controlados

• Triglicerídeos ≥ 400mg/dl

Intervenção:

• Olpasiran em 4 regimes

  • 10mg a cada 12 semanas

  • 75mg a cada 12 semanas

  • 225mg a cada 12 semanas

  • 225mg a cada 24 semanas 

Controle:

• Placebo

Outros Tratamentos e Definições:

• Pacientes que já usavam outros hipolipemiantes deveriam manter a dose da medicação estável por, pelo menos, 4 semanas antes e durante o estudo

• No período de follow-up estendido, foram avaliados eventos adversos, medicamentos concomitantes, lipídios em jejum e concentração de lipoproteína (a). Testes laboratoriais de segurança adicionais foram realizados na visita de final do estudo

• Todos os pacientes deveriam ser seguidos até que as concentrações de lipoproteína (a) retornassem para valores > 80% do que o valor basal

Desfechos:

• Primário: mudança percentual na concentração de lipoproteína (a) após última dose administrada de olpasiran

• Secundários: mudança percentual nos valores de LDL-colesterol após a última dose administrada de olpasiran; segurança e tolerabilidade após a última dose administrada de olpasiran.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Controle (N=53) x 10mg (N=57) x 75mg (N=57) x 225mg a cada 12 semanas (N=54) x 225mg a cada 24 semanas (N=55)

• Idade (anos): 63,1 (8,7) x 63,2 (9,5) x 61,2 (9,3) x 59,7 (10,1) x 61,8 (9,4)

• Brancos: 88,7% x 89,5% x 89,5% x 83,3% x 89,1%

• Negros: 3,8% x 0% x 1,8% x 3,7% x 1,8%

• Asiáticos: 5,7% x 10,5% x 8,8% x 9,3% x 9,1%

• Doença arterial coronariana: 92,5% x 94,7% x 84,2% x 92,6% x 90,9%

• Infarto agudo do miocárdio: 37,7% x 26,3% x 22,8% x 37% x 21,8%

• Doença arterial periférica: 3,8% x 15,8% x 10,5% x 11,1% x 10,9%

• Doença cerebrovascular: 22,6% x 15,8% x 21,1% x 18,5% x 23,6%

• Hipertensão: 69,8% x 63,2% x 66,7% x 70,4% x 58,2%

• Diabetes mellitus tipo 2: 20,8% x 14% x 24,6% x 16,7% x 12,7%

• Uso de estatinas: 83% x 89,5% x 86% x 92,6% x 89,1%

• Uso de ezetimiba: 41,5% x 56,1% x 52,6% x 44,4% x 65,5%

• Inibidor do PCSK9: 22,6% x 28,1% x 17,5% x 29,6% x 20%

• Lipoproteína(a) – valores médios: 247,7 (199,9 – 343,3) x 296,9 (194,2 – 397,6) x 229,1 (188,4 – 304,2) x 265,4 (199,9 – 347,1) x 283,4 (204,6 – 389,1)

• LDL-colesterol – valores médios: 65 (47,5- 81) x 69 (52 – 83,5) x 75 (56 – 90) x 62 (47,5 – 79,5) x 66 (50,5 – 79,5)

Resultados:

• No seguimento estendido, houve uma redução maior nos níveis de lipoproteína (a) com o uso da medicação em comparação ao placebo

• Durante o período de seguimento estendido, a mudança percentual média, ajustada pelo placebo na concentração de lipoproteína(a) para a dose de 10mg de olpasiran – a cada 12 semanas foi -41% (95% IC -48,9% a – 33,2%); -22,7% (95% IC -31,4% a – 14%) e -21% (95% IC -29,8% a – 12,2%) em 60, 72 e 84 semanas, respectivamente (todos com p <0,001)

• Para a dose de 75mg de olpasiran a cada 12 semanas, a mudança percentual média, ajustada pelo placebo na concentração de lipoproteína(a) foi de – 76,2% (95% IC -84,1% a - 68,3%); - 53% (95% IC -61,7% a -44,3%) e – 44% (95% IC -52,8% a – 35,2%), em 60, 72 e 84 semanas, respectivamente (todos com p <0,001).

• Para a dose de 225mg de olpasiran a cada 12 semanas, a mudança percentual média, ajustada pelo placebo na concentração de lipoproteína(a) foi de – 84,4% (95% IC – 92,3% a – 76,4%); - 61,6% (95% IC – 70,4% a – 52,8%) e – 52,2% (95% IC – 61,1% a – 43,3%), em 60, 72 e 84 semanas, respectivamente (todos com p <0,001).

• As mudanças percentuais nos valores de LDL-colesterol com o uso de olpasiran na dose de 10mg – a cada 12 semanas foram de -12,4%, - 15,9% e – 10%, nas semanas 60, 72 e 84, respectivamente; com a dose de 75mg – a cada 12 semanas, as mudanças foram de  - 8,6%, - 8% e – 16,8%, nas semanas 60, 72 e 84, respectivamente; com a dose de 225mg – a cada 12 semanas, as mudanças foram de -11,5%, - 5,1% e – 9%, nas semanas 60, 72 e 84, respectivamente; com a dose de 225mg – a cada 24 semanas, as mudanças foram de -18,4%, - 14,2% e – 9,4%, nas semanas 60, 72 e 84, respectivamente

• A incidência geral de eventos adversos e eventos adversos graves durante a fase estendida foi simelhante entre os pacientes tratados com olpasiran ou placebo.

Conclusões:

• O tratamento com olpasiran resulta em uma redução significativa das concentrações de lipoproteína(a), com efeito farmacodinâmico durável que persiste por vários meses (até 84 semanas) após a descontinuação do tratamento. Além disso, a droga parece ser segura e bem tolerada.

Pontos Fortes:

• Avaliou o impacto de uma droga com boa comodidade posológica, sobre o tratamento de pacientes com alto risco cardiovascular.

• A grande maioria dos pacientes do estudo já utilizava outros esquemas hipolipemiantes, validados pelos guidelines mais atuais, o que reduz o risco de viés de tratamento.

• Avaliou o efeito do olpasiran em 4 diferentes doses. Dessa forma, seus resultados podem ser aplicados em todos os 4 esquemas terapêuticos estudados.

Pontos Fracos:

• Estudo de fase 2, que ainda não possui poder para mudança da prática clínica

• Baixa heterogeneidade étnica

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino

• Desfechos substitutos (não clínicos). Ainda é incerto se a droga terá impacto em desfechos clínicos relevantes