Pergunta:

• O uso de fenofibrato em pacientes com diabetes mellitus previne a progressão da retinopatia diabética? 

Background:

• Retinopatia diabética é uma importante causa de perda visual em pacientes com Diabetes Mellitus (DM). O rastreamento da retinopatia é recomendado para todos os pacientes com diabetes e pode facilitar a intervenção precoce, antes que a condição evolua para uma doença que ameace a visão. O Fenofibrato é uma medicação oral agonista PPAR-α, que reduz triglicérides e colesterol não-HDL. Estudos anteriores, como o estudo FIELD e o estudo ACCORD, demonstraram que o uso de fenofibrato reduziu o desfecho terciário de necessidade de terapia com laser para retinopatia diabética ou edema macular após 5 anos, e também uma redução do desfecho combinado de tratamento com laser, vitrectomia ou aumento na gravidade da retinopatia, respectivamente. Portanto, o estudo LENS investigou o efeito do fenofibrato na progressão da doença ocular, em pacientes com retinopatia diabética leve. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (16 centros na Escócia)

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização realizada por um computador, na proporção 1:1, considerando sexo, idade, tipo de diabetes, taxa de filtração glomerular (TFG), HbA1c, uso de estatina, grau de maculopatia e/ou retinopatia  

• Cálculo de uma amostra de 1.060 participantes necessários para um poder de 85% de detectar uma redução de 33% no desfecho primário (considerando 222 eventos durante um período de follow-up de 4 anos) 

• Período de run-in de 10 semanas, durante as quais os participantes receberam fenofibrato em regime aberto. Este período foi realizado para identificar e excluir indivíduos que não tolerassem o tratamento ou não aderissem adequadamente, assegurando a segurança e a viabilidade dos participantes para a randomização.

População:

• Pacientes adultos com diabetes mellitus e retinopatia diabética inicial ou leve, incluídos entre 2018 e 2021

Critérios de Inclusão:

• Adultos ≥ 18 anos

• Diagnóstico de DM (qualquer tipo com exceção de diabetes gestacional) 

• Retinopatia diabética ou maculopatia classificados como R1, R2 ou M1, de acordo com a Escala de Retinopatia Diabética da Escócia, em rastreio realizado nos 3 anos anteriores pelo NHS (Sistema Nacional de Saúde da Escócia) 

  • Retinopatia diabética não-proliferativa R1 em ambos os olhos ou R2 em pelo menos um dos olhos 

    • R1 - Presença de pelo menos um dos seguintes:

      • Microaneurismas

      • Exsudatos duros

      • Manchas algodonosas

      • Manchas hemorrágicas, hemorragias superficiais ou em formato de chama 

    • R2: 

      • Pelo menos 4 ou mais manchas hemorrágicas em um hemicampo apenas  

  • Maculopatia leve em um ou ambos os olhos: exsudatos duros a um rádio de > 1 e ≤ 2 diâmetros do disco até o centro da fóvea 

Critérios de Exclusão:

• Ausência de retinopatia diabética ou R1 em apenas um olho (baixo risco de progressão da retinopatia) 

• Retinopatia classificadas como R3, R4 ou M2 (estágios mais avançados) 

• Disfunção renal com TFG < 40 ml/min/1,73m² no screening, < 30 ml/min/1,73m² na randomização ou diálise 

• Gestação ou amamentação 

• Histórico de transplante de órgão prévio

• Doenças hepatobiliares: alteração de transaminases, cirrose, colecistite, colelitíase sintomática ou colecistectomia prévia 

• Pancreatite prévia 

• Doenças musculares significativas ou CPK > 3x limite superior da normalidade 

• Uso de algumas medicações: antagonista vitamina K, ciclosporina, colchicina, cetoprofeno, daptomicina, outros fibratos ou rosuvastatina 40 mg/d

• Má-aderência ao período de Run-In

Intervenção:

• Fenofibrato, via oral, 1 comprimido de 145 mg 1x/dia (se  TFG  ≥ 60) ou em dias alternados (TFG entre 30 e 59)

Controle:

• Placebo via oral 1x/dia ou em dias alternados (conforme TFG) 

Desfechos:

• Primário: desfecho ocular composto por: 

  • Desenvolvimento de retinopatia "referenciável":

    • Retinopatia diabética severa (R3): presença de 4 ou mais manchas hemorrágicas nos campos inferior e superior, veias em rosário ou anormalidades microvasculares intra-retinianas

    • Retinopatia proliferativa 

    • Maculopatia grave, com manchas hemorrágicas ou exsudatos duros a um rádio de ≤ 1 diâmetro do disco até o centro da fóvea 

  • Tratamento para retinopatia diabética ou maculopatia (incluindo injeção intravítrea, laser ou vitrectomia) 

• Secundários: progressão da retinopatia ou maculopatia diabética, desenvolvimento de maculopatia "referenciável" isolada, desenvolvimento de edema macular, mudança em função visual (baseado no escore Visual Function Questionnaire-25), qualidade de vida (baseado no questionário EQ-5D-5L) e acuidade visual; componentes do desfecho primário isoladamente

Características dos Pacientes:

• Total = 1.151 

• Fenofibrato (N = 576) x Placebo (N = 575)

  • Idade média (anos): 60,8 ± 12,4 x 60,6 ± 12,3

  • Sexo feminino: 27% x 27%

  • Etnicidade branca: 98% x 97%

  • Tipo de Diabetes

    • DM1 27% x 26%

    • DM2: 73% x 74%

  • Duração do DM (anos): 18,3 ± 10,5 x 17,7 ± 10,0

  • Retinopatia leve (R1): 98% x 98% 

  • Presença de Maculopatia: 10% x 10%  

  • Doença Cardiovascular: 18% x 17% 

  • IMC médio (kg/m²): 30,9 x 30,7 

  • HbA1c: 8,2% ± 3,6  x 8,2% ± 3,6 

  • TFG ≥ 60 ml/min/1,73m² no screening: 90% x 90%

  • Colesterol total (mg/dL): 156 ± 37 x 157 ± 38 

  • Triglicerídeos (mg/dL): 137 x 138 

  • Uso de insulina: 44% x 43% 

  • Uso de estatina: 74% x 75%

• Follow-up médio de 4 anos

Resultados:

• O uso de fenofibrato levou a uma redução do desfecho primário ocular combinado em 27%, ao longo de 4 anos, em comparação com o placebo (HR 0,73; IC 95% 0,58 a 0,91; p = 0,0006) 

• Os participantes em uso de fenofibrato tiveram um risco 26% menor de qualquer progressão de retinopatia (HR 0,74; IC 95% 0,61 a 0,9) e 34% menor de progressão da maculopatia (HR 0,66; IC 95% 0,52 a 0,85), em comparação ao placebo

• A ocorrência de edema macular foi 50% menor nos participantes em uso de fenofibrato, em comparação ao placebo (HR 0,5; IC 95% 0,30 a 0,84) 

• Não houve diferença entre os grupos nos desfechos de função visual, qualidade de vida ou acuidade visual 

• Não houve diferença do efeito na análise de subgrupos de acordo com o tipo de diabetes ou presença de disfunção renal 

• Em relação aos desfechos de segurança, não houve diferença entre os grupos na incidência de eventos cardiovasculares, albuminúria ou amputações de membros inferiores 

• A função renal (TFG) dos participantes em uso de fenofibrato foi em média 7,9 ml/min/1,73m² menor do que o placebo 

• Os níveis de triglicérides foram 18,7 mg/dL menores no grupo que recebeu o fenofibrato (redução de 13,7%). Não houve diferença no perfil lipídico 

• A mortalidade foi semelhante entre os grupos (6,1% no grupo fenofibrato e 6,6% no grupo placebo) 

Conclusões:

• O uso de fenofibrato em pacientes com retinopatia diabética reduziu a progressão da doença, em comparação com o placebo. 

Pontos Fortes:

• Desenho do estudo randomizado e controlado por placebo 

• Ao recrutar pacientes do programa de triagem de rotina da Escócia, que abrange uma proporção significativa de indivíduos elegíveis no país, o estudo conseguiu uma representatividade populacional robusta. No entanto, sem representatividade para população latino americana.

• Boa aderência ao tratamento e acompanhamento de 99,8% dos participantes. Isso se deve em grande parte ao período de run-in, que permitiu garantir que os participantes fossem capazes de aderir ao regime de tratamento e tolerassem o fenofibrato antes da randomização.

Pontos Fracos:

• População predominantemente branca e proveniente de um único país, o que limita a validade externa do estudo 

• O rastreio de retinopatia foi feito com imagens de campo único centradas na mácula, sem midríase, o que pode ter excluído porções mais periféricas da retina. No entanto, incluiu a região central da retina, que mais frequentemente causa doença ameaçadora à visão, e 95% das imagens foram classificadas como de alta qualidade 

• Não avaliou dados de tomografia de coerência óptica