Pergunta:

• O canabidiol é capaz de reduzir crises epilépticas de quedas (drop seizures) em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut?

Background:

• A síndrome de Lennox–Gastaut é uma encefalopatia epiléptica grave, com múltiplas causas que afeta cerca de 2 pessoas a cada 100.000 e é caracterizada por vários tipos de crises, comprometimento cognitivo severo e um padrão eletroencefalográfico anormal (complexos de espícula-onda lentos).   As crises têm início antes dos 8 anos de idade e persistem na vida adulta em mais de 90% dos casos, sendo as crises de queda (drop seizures) causadas por aumento ou perda do tônus muscular, típicas e frequentemente associadas a lesões graves. Apesar das medicações disponíveis, a maioria dos pacientes continua a apresentar crises incapacitantes. O canabidiol (CBD) demonstrou eficácia na redução de crises em modelos animais de epilepsia e um ensaio clínico randomizado anterior mostrou a redução significativa das crises em crianças e jovens com a síndrome de Dravet, outra encefalopatia epiléptica, em uso de CBD. Assim, o presente estudo avaliou a eficácia e segurança de CBD, associado a medicamentos antiepilépticos convencionais, no tratamento de crises de queda em pacientes com a síndrome de Lennox–Gastaut.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (30 centros em 4 países) 

• Duplo cego, controlado por placebo

• Randomização por sistema computacional na proporção de 2:2:1:1

• Foi calculado que 50 pacientes por grupo forneceriam um poder de 80% para identificar de diferença de 32 pontos percentuais entre grupos, em um nível de significância bicaudal de 5%. 

População:

• Pacientes com a síndrome de Lennox–Gastaut incluídos entre Junho e Dezembro de 2015

Critérios de Inclusão:

• EEG com padrão de complexos de ponta-onda lentos (<3,0 Hz)

• Ao menos dois tipos de crises generalizadas, por pelo menos 6 meses, incluindo crises de queda (atônica, tônica ou tônico-clônica, envolvendo o corpo inteiro, tronco ou cabeça, que leva ou pode levar a quedas, lesões ou escorregamento em uma cadeira)

• Uso de 1 a 4 antiepilépticos

• >= 2 crises de queda por semana

• Doses de medicamentos e intervenções não farmacológicas estáveis nas 4 semanas anteriores ao início do estudo

Critérios de Exclusão:

• Condições médicas descompensadas nas últimas 4 semanas

• Histórico de abuso de álcool ou substâncias

• Uso de canabis recreativa ou medicinal nos últimos 3 meses

• Uso de ACTH nos últimos 6 meses

• Uso atual de felbamato por menos de 1 ano

Intervenção:

• Canabidiol 20 mg/kg ao dia OU 

• Canabidiol 10 mg mg/kg ao dia 

• Dose igualmente dividida em duas tomadas ao dia, começando com 2,5 mg/kg ao dia e aumentando de 2,5 a 5,0 mg/kg a cada dois dias até a dose alvo.

Controle:

• Placebo em volume equivalente

Outros Tratamentos:

•  Duração do estudo:

  • 4 semanas (basal) sem intervenção

  • Tratamento de 14 semanas (2 semanas de escalonamento de dose, seguido por 12 semanas de dose estável)

  • Desmame por até 10 dias

  • Acompanhamento de segurança de 4 semanas

Desfechos:

• Primário: mudança percentual na frequência de crises de quedas (média por 28 dias) durante o período de tratamento.

• Secundários: porcentagem de pacientes com ao menos 50% de redução na frequência de crises de quedas; mudança percentual na frequência de todos os tipos de crises/ impressão global do paciente ou cuidador sobre a variação das crises; porcentagem de pacientes com pelo menos 25%, 75% e 100% de redução na frequência de crises de quedas; porcentagem de pacientes com piora ou melhora na frequência de crises de quedas; redução percentual nas frequências de: crises não-quedas, crises convulsivas (tônico-clônicas, tônicas, clônicas ou atônicas), crises não convulsivas (mioclônicas, focal com componente motor, outras focais ou crises de ausência); impressão global de mudança do paciente ou cuidador na duração das crises

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Placebo (N=76) 73 x Canabidiol 10mg (N=73) x Canabidiol 20mg (N=76)

• Idade (anos): 15,3 x 15,4 x 16,0 

• Sexo masculino (%): 58 x 55 x 59

• Mediana de medicamentos antiepilépticos prévios: 6 x 6 x 6

• Mediana de medicamentos antiepilépticos concomitantes: 3 x 3 x 3

• Medicamentos concomitantes:

• Clobazam: 49% x 51% x 47%

• Valproato: 39% x 37% x 37%

• Levetiracetam: 30% x 30% x 32%

• Lamotrigina: 33% x 30% x 36%

• Rufinamida: 26% x 26% x 34%

• Outras intervenções concomitantes:

• Estimulação do nervo vago: 28% x 21% x 22%

• Dieta cetogênica: 8% x 8% x 8%

• Crises de quedas (drop): 80,3 x 86,9 x 85,5 

• Total de crises (todas combinadas): 180,6 x 165,0 x 174,3 

Resultados:

• A redução percentual de crises de queda (drop) durante o período de tratamento foi maior no grupos com a intervenção, sendo de:

  • 41,9% no grupo com 20 mg de canabidiol vs 37,2% no grupo com 10 mg de canabidiol vs 17,2% no grupo placebo

  • A diferença na redução entre o grupo 20 mg e o grupo placebo foi de 21,6 pontos percentuais (IC de 95% 6,7 a 34,8; P = 0,005)

  • Diferença na redução entre o grupo com 10 mg e o grupo placebo foi de 19,2 pontos percentuais (IC 95%, 7,7 a 31,2; P = 0,002) 

• Uma redução de 50% ou mais na frequência de crises de quedas ocorreu em:

  • 30 pacientes (39%) no grupo com 20 mg de canabidiol

  • 26 pacientes (36%) no grupo com 10 mg de canabidiol 

  • 11 pacientes (14%) no grupo placebo

• Uma redução de 75%  ou mais na frequência de crises de quedas ocorreu em:

  • 25% no grupo 20 mg de cannabidiol 

  • 11% no grupo 10 mg de canabidiol (11%) 

  • 3% no grupo placebo 

• Na fase de manutenção, 7% no grupo de 20 mg de canabidiol, 4% no grupo de 10 mg e 1% no grupo placebo ficaram livres de queda

• A redução percentual na frequência de todas as crises foi de:

  • 38,4% no grupo com 20 mg de canabidiol

  • 36,4% no grupo com 10 mg de canabidiol 

  • 18,5% no grupo placebo

• Melhora na condição geral (Escala Impressão Global de Mudança do Paciente ou Cuidador) ocorreu em 57% no grupo com 20 mg de canabidiol, 66% no grupo com 10 mg de canabidiol e 44% no grupo placebo

• Eventos adversos ocorreram em 94% dos pacientes no grupo de 20 mg,  84% no grupo de 10 mg e 72% no grupo placebo 

• Eventos adversos graves (elevação enzimas hepáticas, sonolência, aumento de crises durante desmame, estado de mal epiléptico não convulsivo, letargia e piora de colecistite crônica)ocorreram em 33 pacientes, sendo 13 em cada grupo de canabidiol e 7 no grupo placebo

• 8 pacientes descontinuaram o tratamento (6 no grupo de 20 mg, 1 no grupo de 10 mg e 1 no grupo placebo)

• Elevações das aminotransferases (>3x normalidade): 9% dos pacientes tratados com canabidiol, 79% destes estavam usando ácido valpróico concomitantemente. 

Conclusões:

• Canabidiol reduz crises epilépticas de quedas (drop seizures) em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut.

Pontos Fortes:

• Tamanho amostral maior do que o originalmente proposto pelo rápido recrutamento. 

• Nenhuma imputação de dados ausentes foi realizada. 

• Alta representatividade de pacientes refratários a outras medicações (mediana de 6 drogas antiepilépticas utilizadas previamente ao estudo).

Pontos Fracos:

• Ausência de estratificação na randomização de acordo com frequência de crises. Há um risco de grupos desbalanceados quanto à gravidade previa 

• Alguns desfechos secundários baseados em avaliação subjetiva do paciente e/ou cuidador.

• Avaliação de efeitos adversos não realizada de forma independente.

• Alta taxa de efeitos colaterais relatados mesmo no grupo placebo (72%) resultaram em ajustes de doses durante fase de tratamento, não bem descritas no estudo, em especial, seus impactos nos resultados.

• Alta taxa de efeitos colaterais mesmo em grupo placebo.