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    Efeito do Canabidiol nas Crises de Queda na Síndrome de Lennox–Gastaut

    26 de dezembro de 2024

    7 minutos de leitura

    Pergunta:

    • O canabidiol é capaz de reduzir crises epilépticas de quedas (drop seizures) em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut?

    Background:

    • A síndrome de Lennox–Gastaut é uma encefalopatia epiléptica grave, com múltiplas causas que afeta cerca de 2 pessoas a cada 100.000 e é caracterizada por vários tipos de crises, comprometimento cognitivo severo e um padrão eletroencefalográfico anormal (complexos de espícula-onda lentos).   As crises têm início antes dos 8 anos de idade e persistem na vida adulta em mais de 90% dos casos, sendo as crises de queda (drop seizures) causadas por aumento ou perda do tônus muscular, típicas e frequentemente associadas a lesões graves. Apesar das medicações disponíveis, a maioria dos pacientes continua a apresentar crises incapacitantes. O canabidiol (CBD) demonstrou eficácia na redução de crises em modelos animais de epilepsia e um ensaio clínico randomizado anterior mostrou a redução significativa das crises em crianças e jovens com a síndrome de Dravet, outra encefalopatia epiléptica, em uso de CBD. Assim, o presente estudo avaliou a eficácia e segurança de CBD, associado a medicamentos antiepilépticos convencionais, no tratamento de crises de queda em pacientes com a síndrome de Lennox–Gastaut.

    Desenho do Estudo:

    • Ensaio clínico randomizado

    • Multicêntrico (30 centros em 4 países) 

    • Duplo cego, controlado por placebo

    • Randomização por sistema computacional na proporção de 2:2:1:1

    • Foi calculado que 50 pacientes por grupo forneceriam um poder de 80% para identificar de diferença de 32 pontos percentuais entre grupos, em um nível de significância bicaudal de 5%. 

    População:

    • Pacientes com a síndrome de Lennox–Gastaut incluídos entre Junho e Dezembro de 2015

    Critérios de Inclusão:

    • EEG com padrão de complexos de ponta-onda lentos (<3,0 Hz)

    • Ao menos dois tipos de crises generalizadas, por pelo menos 6 meses, incluindo crises de queda (atônica, tônica ou tônico-clônica, envolvendo o corpo inteiro, tronco ou cabeça, que leva ou pode levar a quedas, lesões ou escorregamento em uma cadeira)

    • Uso de 1 a 4 antiepilépticos

    • >= 2 crises de queda por semana

    • Doses de medicamentos e intervenções não farmacológicas estáveis nas 4 semanas anteriores ao início do estudo

    Critérios de Exclusão:

    • Condições médicas descompensadas nas últimas 4 semanas

    • Histórico de abuso de álcool ou substâncias

    • Uso de canabis recreativa ou medicinal nos últimos 3 meses

    • Uso de ACTH nos últimos 6 meses

    • Uso atual de felbamato por menos de 1 ano

    Intervenção:

    • Canabidiol 20 mg/kg ao dia OU 

    • Canabidiol 10 mg mg/kg ao dia 

    • Dose igualmente dividida em duas tomadas ao dia, começando com 2,5 mg/kg ao dia e aumentando de 2,5 a 5,0 mg/kg a cada dois dias até a dose alvo.

    Controle:

    • Placebo em volume equivalente

    Outros Tratamentos:

    •  Duração do estudo:

      • 4 semanas (basal) sem intervenção

      • Tratamento de 14 semanas (2 semanas de escalonamento de dose, seguido por 12 semanas de dose estável)

      • Desmame por até 10 dias

      • Acompanhamento de segurança de 4 semanas

    Desfechos:

    • Primário: mudança percentual na frequência de crises de quedas (média por 28 dias) durante o período de tratamento.

    • Secundários: porcentagem de pacientes com ao menos 50% de redução na frequência de crises de quedas; mudança percentual na frequência de todos os tipos de crises/ impressão global do paciente ou cuidador sobre a variação das crises; porcentagem de pacientes com pelo menos 25%, 75% e 100% de redução na frequência de crises de quedas; porcentagem de pacientes com piora ou melhora na frequência de crises de quedas; redução percentual nas frequências de: crises não-quedas, crises convulsivas (tônico-clônicas, tônicas, clônicas ou atônicas), crises não convulsivas (mioclônicas, focal com componente motor, outras focais ou crises de ausência); impressão global de mudança do paciente ou cuidador na duração das crises

    Características dos Pacientes:

     

    Masculino (67% Masculino)Feminino (33% Feminino)
    Masculino
    Feminino

     

    • Placebo (N=76) 73 x Canabidiol 10mg (N=73) x Canabidiol 20mg (N=76)

    • Idade (anos): 15,3 x 15,4 x 16,0 

    • Sexo masculino (%): 58 x 55 x 59

    • Mediana de medicamentos antiepilépticos prévios: 6 x 6 x 6

    • Mediana de medicamentos antiepilépticos concomitantes: 3 x 3 x 3

    • Medicamentos concomitantes:

    • Clobazam: 49% x 51% x 47%

    • Valproato: 39% x 37% x 37%

    • Levetiracetam: 30% x 30% x 32%

    • Lamotrigina: 33% x 30% x 36%

    • Rufinamida: 26% x 26% x 34%

    • Outras intervenções concomitantes:

    • Estimulação do nervo vago: 28% x 21% x 22%

    • Dieta cetogênica: 8% x 8% x 8%

    • Crises de quedas (drop): 80,3 x 86,9 x 85,5 

    • Total de crises (todas combinadas): 180,6 x 165,0 x 174,3 

    Resultados:

    • A redução percentual de crises de queda (drop) durante o período de tratamento foi maior no grupos com a intervenção, sendo de:

      • 41,9% no grupo com 20 mg de canabidiol vs 37,2% no grupo com 10 mg de canabidiol vs 17,2% no grupo placebo

      • A diferença na redução entre o grupo 20 mg e o grupo placebo foi de 21,6 pontos percentuais (IC de 95% 6,7 a 34,8; P = 0,005)

      • Diferença na redução entre o grupo com 10 mg e o grupo placebo foi de 19,2 pontos percentuais (IC 95%, 7,7 a 31,2; P = 0,002) 

    • Uma redução de 50% ou mais na frequência de crises de quedas ocorreu em:

      • 30 pacientes (39%) no grupo com 20 mg de canabidiol

      • 26 pacientes (36%) no grupo com 10 mg de canabidiol 

      • 11 pacientes (14%) no grupo placebo

    • Uma redução de 75%  ou mais na frequência de crises de quedas ocorreu em:

      • 25% no grupo 20 mg de cannabidiol 

      • 11% no grupo 10 mg de canabidiol (11%

      • 3% no grupo placebo 

    • Na fase de manutenção, 7% no grupo de 20 mg de canabidiol, 4% no grupo de 10 mg e 1% no grupo placebo ficaram livres de queda

    • A redução percentual na frequência de todas as crises foi de:

      • 38,4% no grupo com 20 mg de canabidiol

      • 36,4% no grupo com 10 mg de canabidiol 

      • 18,5% no grupo placebo

    • Melhora na condição geral (Escala Impressão Global de Mudança do Paciente ou Cuidador) ocorreu em 57% no grupo com 20 mg de canabidiol, 66% no grupo com 10 mg de canabidiol e 44% no grupo placebo

    • Eventos adversos ocorreram em 94% dos pacientes no grupo de 20 mg,  84% no grupo de 10 mg e 72% no grupo placebo 

    • Eventos adversos graves (elevação enzimas hepáticas, sonolência, aumento de crises durante desmame, estado de mal epiléptico não convulsivo, letargia e piora de colecistite crônica)ocorreram em 33 pacientes, sendo 13 em cada grupo de canabidiol e 7 no grupo placebo

    • 8 pacientes descontinuaram o tratamento (6 no grupo de 20 mg, 1 no grupo de 10 mg e 1 no grupo placebo)

    • Elevações das aminotransferases (>3x normalidade): 9% dos pacientes tratados com canabidiol, 79% destes estavam usando ácido valpróico concomitantemente. 

    Conclusões:

    • Canabidiol reduz crises epilépticas de quedas (drop seizures) em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut.

    Pontos Fortes:

    • Tamanho amostral maior do que o originalmente proposto pelo rápido recrutamento. 

    • Nenhuma imputação de dados ausentes foi realizada. 

    • Alta representatividade de pacientes refratários a outras medicações (mediana de 6 drogas antiepilépticas utilizadas previamente ao estudo).

    Pontos Fracos:

    • Ausência de estratificação na randomização de acordo com frequência de crises. Há um risco de grupos desbalanceados quanto à gravidade previa 

    • Alguns desfechos secundários baseados em avaliação subjetiva do paciente e/ou cuidador.

    • Avaliação de efeitos adversos não realizada de forma independente.

    • Alta taxa de efeitos colaterais relatados mesmo no grupo placebo (72%) resultaram em ajustes de doses durante fase de tratamento, não bem descritas no estudo, em especial, seus impactos nos resultados.

    • Alta taxa de efeitos colaterais mesmo em grupo placebo.


    Autor do conteúdo

    Fernando Falcão


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/efeito-do-canabidiol-nas-crises-de-queda-na-sindrome-de-lennoxgastaut


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