Pergunta:

• O uso de ácido zoledrônico por 6 anos oferece maior um benefício na densidade mineral óssea em comparação com o uso por 3 anos em mulheres com osteoporose pós-menopausa?

Background:

• O estudo HORIZON já havia demonstrado que o ácido zoledrônico (AZ) reduz o risco de fraturas de quadril, vertebrais e não vertebrais quando administrado anualmente por via intravenosa durante 3 anos. Como bisfosfonato, o AZ apresenta efeito residual, mas ainda existiam dúvidas sobre a duração ideal do tratamento e se o uso prolongado proporcionaria maiores benefícios clínicos, como uma redução adicional no risco de fraturas. Nesse contexto, este estudo de extensão do  HORIZON avaliou a eficácia e a segurança do uso de AZ por 3 versus 6 anos em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico

• Duplo-cego

• Proporção de randomização: 1:1

• Foi calculado que seriam necessários 1.250 pacientes para detectar uma diferença de 1,1% na DMO do colo femoral, com um poder de 90% e um alfa bicaudado de 0,05

População:

• Pacientes com osteoporose pós-menopausa

Critérios de Inclusão:

• Mulheres pós-menopáusicas, com idades entre 65 e 89 anos, diagnosticadas com osteoporose, definida por:

  • T-score < -2,5 no colo do fêmur, com ou sem fratura vertebral;

  • OU T-score < -1,5 com evidência radiológica de 2 ou mais fraturas vertebrais leves, ou uma fratura vertebral moderada

• Deveriam ter obrigatoriamente participado do braço do estudo HORIZON que recebeu 3 anos de tratamento com ácido zoledrônico intravenoso, e não com placebo

Critérios de Exclusão:

• Uso de teriparatida

• Uso prévio de glicocorticoides

• Uso de ranelato de estrôncio

• Hipo ou hipercalcemia

• Taxa de filtração glomerular (TFG) < 30 mL/min

Intervenção:

• Infusão EV em 15 minutos de ácido zoledrônico (AZ) 5mg, anualmente por 6 anos 

Controle:

• Infusão EV em 15 minutos de placebo, anualmente por 3 anos

Outros Tratamentos e Definições:

• Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio (1000-1500 mg ao dia) e de vitamina D (400-1200 UI ao dia).

Desfechos:

• Primário: mudança na DMO do colo de fêmur basal (com 3 anos de AZ) versus após mais 3 anos de follow-up (ano 6 de seguimento considerando o estudo pivotal)

• Secundários: fratura não vertebral, qualquer fratura clínica (excluídos dedos, face e as causadas por trauma excessivo), fratura vertebral clínica e vertebral morfométrica, mudança de DMO nos sítios vertebrais e fêmur total), mudança de biomarcadores (CTX, FA e P1NP) e efeitos adversos

Características dos Pacientes:

• Total = 1233 pacientes 

• Grupo Placebo AZ3 (N=617) x Intervenção AZ6 (N=616):

  • Idade (anos): 75,5 ± 4,9 x 75,5 ± 4,9

  • IMC: 25,6 ± 4,5 x 25,3 ± 4,0

  • Europeus: 58,8% x 58,7%

  • T-score do colo do fêmur: -2,55 ± 0,57 x -2,58 ± 0,55

  • Fratura vertebral > 2: 36% x 29,7%

Resultados:

• Houve um aumento de +0,24% na densidade mineral óssea (DMO) do colo do fêmur no grupo AZ6, comparado a -0,8% no grupo AZ3 (diferença absoluta de 1,04%, p = 0,0009).

• Também foi observada uma diferença significativa na DMO do fêmur total (AZ6 -0,36% vs AZ3 -1,58%) e na coluna vertebral (AZ6 +3,2% vs AZ3 +1,18%).

• Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea, como P1NP, CTX e FA, se elevaram durante o período, mas de forma mais discreta no grupo que manteve o uso de AZ. Por exemplo, o P1NP aumentou +33% no grupo AZ3 e +19% no grupo AZ6 (p = 0,0001). Apesar desse aumento, os valores absolutos de CTX permaneceram próximos de 26 ng/mL, significativamente menores em relação ao valor basal do primeiro ano do estudo pivotal HORIZON.

• O risco de fratura vertebral morfométrica foi menor no grupo AZ6 (3,0%) em comparação ao grupo AZ3 (6,2%) (OR = 0,51, IC 95% 0,26-0,95, p = 0,035).

• Não houve diferença entre fratura não vertebral, vertebral clínica, quadril ou qualquer fratura clínica

• Quanto aos efeitos colaterais, observou-se um maior número de pacientes no grupo AZ6 que apresentaram um incremento de ao menos 0,5 mg/dL nos níveis de creatinina, geralmente de caráter transitório. Não houve aumento na incidência de fibrilação atrial ou de eventos cardiovasculares entre os grupos. Não foram registrados casos de fraturas atípicas, e apenas uma paciente do grupo AZ6 apresentou osteonecrose da mandíbula.

Conclusões:

• A continuidade do tratamento com ácido zoledrônico por 6 anos mantém os ganhos na DMO quando comparado ao uso por 3 anos em mulheres com osteoporose pós-menopausa

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, duplo-cego e randomizado

• Grande número de pacientes

• A extensão do acompanhamento por 6 anos permite avaliar os efeitos a longo prazo do ácido zoledrônico

Pontos Fracos:

• Maioria dos participantes são brancos europeus, limitando a generalização dos resultados

• Estudo que não se aplica para osteoporose na população masculina

• Desfecho primário substituto (e não clínico); a avaliação de fratura foi um desfecho secundário exploratório 

• Estudo pode não ter apresentado poder estatístico suficiente para detectar uma diferença significativa em determinadas análises, incluindo fraturas, que não são eventos muito frequentes.