Pergunta:

• Existe segurança cardiovascular a longo prazo em adicionar sitagliptina à terapia padrão em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida?

Background:

• O bom controle glicêmico entre pacientes com diabetes tipo 2 reduz o risco de complicações microvasculares relacionadas à diabetes. A sitagliptina, um inibidor da dipeptidil-peptidase 4 (DPP-4) oral, prolonga a ação dos hormônios incretina, incluindo o peptídeo semelhante ao glucagon-1 e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente, pela inibição da degradação desses hormônios. Dois estudos prévios sobre desfechos cardiovasculares em outros inibidores da DPP-4 não mostraram aumento ou redução no número de eventos cardiovasculares maiores, mas levantou preocupações sobre segurança em relação a uma possível elevação de risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, com metanálises de estudos randomizados e controlados sugerindo um aumento de 24 a 25% neste risco, associado à tal classe medicamentosa. Assim, o estudo TECOS foi realizado com o objetivo de avaliar a segurança cardiovascular a longo prazo em adicionar sitagliptina à terapia usual padrão, quando comparado à terapia usual padrão isolada, em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (673 centros em 38 países) 

• Duplo cego 

• Foi calculado que 611 pacientes com um desfecho composto primário cardiovascular confirmado poderiam prover um poder de 90% para o teste de não-inferioridade. Para superioridade, foi calculado que 1300 pacientes com um desfecho composto primário cardiovascular confirmado poderiam prover um poder de aproximadamente 81% de determinar a superioridade da sitagliptina sobre o placebo 

• Patrocinado pela Merck Sharp & Dohme

População:

• Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular pré-existente selecionados entre 2008 e 2012

Critérios de inclusão:

• Idade ≥  50 anos

• Sem necessidade de insulina

• Ser capaz de visitar um prestador de cuidados 2x/ano

• Uso de metformina, pioglitazona ou uma sulfoniluréia como monoterapia ou qualquer combinação dupla de metformina, pioglitazona ou uma sulfoniluréia, por pelo menos 3 meses, sem alteração de doses 

• HbA1c ≥ 6,5% e ≤ 8% 

• Doença cardiovascular pré-existente definida como: 

  • História de manifestação clínica maior de doença arterial coronariana 

  • Doença isquêmica 

  • Doença arterial periférica aterosclerótica 

• Uso de métodos contraceptivos eficazes para mulheres 

Critérios de exclusão: 

• DM1 ou cetoacidose prévia

• Uso de outro inibidor da DPP-4, análogos do GLP1 ou uma tiazolidinediona que não seja a pioglitazona, nos últimos 3 meses

• Cirrose hepática

• Pacientes com procedimento de revascularização planejado ou previsto

• Expectativa de vida < 2 anos ou que limite a habilidade individual de realizar os tratamentos do ensaio clínico, durante o período do estudo.

• Taxa de filtração glomerular < 30 ml/min/1,73m²

• Alergia ou intolerância à sitagliptina

Intervenção:

• Sitagliptina via oral 100 mg/dia 

• Dose de 50mg/dia se taxa de filtração glomerular basal  ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73m²

Controle:

• Placebo via oral 

Outros tratamentos:

• Pacientes que tivessem dois ou mais episódios de hipoglicemia grave entre as visitas do estudo, apesar de ajuste de doses de outros agentes hipoglicemiantes, eram orientados a descontinuar a medicação do estudo

• Os níveis de hemoglobina glicada eram mensurados na seleção dos pacientes, em 4 meses, 8 meses e, então, anualmente

Desfechos:

• Primário: Tempo até o desfecho MACE (major cardiovascular events) 

  • Morte relacionada a causas cardiovasculares, IAM não-fatal, AVC não-fatal ou angina instável necessitando de hospitalização

• Secundários: tempo até primeiro evento no desfecho secundário composto cardiovascular de morte relacionada a causas cardiovasculares, IAM não-fatal ou AVC não-fatal); tempo até a ocorrência de cada um dos componentes do desfecho composto primário; tempo até a mortalidade por todas as causas; tempo até hospitalização por insuficiência cardíaca; na relação albumina-creatinina urinária; mudança na taxa de filtração glomerular; mudança na HbA1c; tempo até o início de insulinoterapia crônica 

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Sitagliptina (N=7332) x Placebo (N=7339):

• Idade (anos): 65,4± 7,9 x 65,5± 8

• Raça

  • Brancos: 67,6% x 68,2%

  • Negros: 2,8% x 3,3%

  • Asiáticos: 22,6% x 22%

  • Outros: 7,1% x 6,6%

• Duração média da diabetes (anos): 11,6±8,1 x 11,6± 8,1

• Hemoglobina glicada (média): 7,2 ±0,5 x 7,2±0,5

• IMC (kg/m²):  30,2±5,6 x 30,2±5,7

• Pressão arterial sistólica (mmHg): 135±16,9 x 135±17,1

• Pressão arterial diastólica (mmHg): 77,1±10,3 x 77,2±10,6

• Taxa de filtração glomerular (ml/min/1,73m²): 74,9±21,3 x 74,9±20,9

• Taxa de filtração glomerular < 50 (ml/min/1,73m²): 9,5% x 9,4%

• Doença cardiovascular prévia:  73,6% x 74,5%

  • Infarto agudo do miocárdio: 42,7% x 42,5%

  • Estenose coronária ≥ 50%: 51,9% x 52,9%

  • Angioplastia prévia: 38,9% x 40,1%

  • Cirurgia de revascularização miocárdica prévia: 25,2% x 24,8%

• Doença cerebrovascular prévia: 24,6% x 24,3%

• Doença arterial periférica prévia: 16,6% x 16,6%

• Insuficiência cardíaca congestiva prévia: 17,8% x 18,3%

• NYHA III ou mais: 2,3% x 2,8%

• Tabagismo:

  • Nunca fumou:  48,9% x 48,6%

  • Fumante prévio: 39,3% x 40,3%

  • Tabagista atual: 11,8% x 11.1%

• Tempo médio de follow up: 3 anos

Resultados:

• Sitagliptina foi não inferior ao placebo com relação à ocorrência de de eventos cardiovasculares maiores 

• O desfecho primário ocorreu em 11,4% dos pacientes no grupo sitagliptina (4,06 por 100 pessoas-ano) e em 11,6% no grupo placebo (4,17 por 100 pessoas-ano)

• Não houve diferença significativa entre os grupos no desfecho composto primário cardiovascular (hazard ratio na análise per-protocol, 0,98; IC95%, 0,88 – 1,09; p<0,001 para não inferioridade; hazard ratio na análise por intenção de tratar, 0,98;  IC95%, 0,89 – 1,08; p=0,65 para superioridade)

• Não houve diferença significativa entre os grupos no desfecho composto secundário cardiovascular (hazard ratio na análise per-protocol, 0,99; IC95%, 0,89 – 1,11, p<0,001 para não inferioridade; hazard ratio na análise por intenção de tratar, 0,99; IC95%, 0,89 – 1,10; p=0,84 para superioridade)

• Não houve diferença significativa entre os grupos na taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca que ocorreu em 228 pacientes no grupo sitagliptina (3,1%; 1,07 por 100 pessoas-ano) e em 229 pacientes no grupo placebo (3,1%; 1,09 por 100 pessoas-ano) (hazard ratio na análise por intenção de tratar 1,0;  IC95%, 0,83 – 1,2; p=0,98)

• Não houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas 

• Não houve diferença significativa entre os grupos em relação à incidência geral de infecções, câncer, insuficiência renal relatada ou hipoglicemia grave

• Eventos de pancreatite aguda confirmada foram incomuns, do ponto de vista geral, mas numericamente mais frequentes no grupo sitagliptina (0,3% versus 0,2% no grupo placebo; p=0,07 na análise por intenção de tratar e p=0,12 na análise per-protocolo)

• A taxa de morte por causas não cardiovasculares foi de 2,3% em ambos os grupos de estudo

• Em 48 meses, a mudança média, desde a avaliação inicial, da taxa de filtração glomerular foi maior no grupo intervenção do que no grupo controle (-4±18,4 e -2,8±18,3 ml/min/1,73m², respectivamente)

Conclusões:

• A adição de sitagliptina ao tratamento usual em pacientes com DM2 com alto risco cardiovascular não aumentou a taxa de complicações cardiovasculares quando comparada ao placebo

Pontos Fortes: 

• Elevado número amostral e em muitos centros em muitos países (alta validade externa)

• Avaliou o efeito da sitagliptina em uma população de risco cardiovascular elevado. Dessa forma, temos mais segurança com o uso da medicação e potenciais riscos cardiovasculares

• Os pacientes de ambos os grupos do estudo utilizavam terapia padrão usual para o tratamento da diabetes. Isso reduz o risco de viés de performance.

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos de estudo, sugerindo um menor risco de viés de seleção 

Pontos Fracos:

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino

• Estudou apenas pacientes com mais de 50 anos de idade. Como sabemos, devido aos maus hábitos de vida, sedentarismo e alimentação rica em gorduras saturadas, temos um número cada vez maior de pacientes mais jovens que desenvolvem diabetes tipo 2.

• Pouca heterogeneidade étnica (havia poucos pacientes negros)

• O uso de agentes hipoglicemiantes fora do estudo era encorajado, conforme necessário, com o objetivo de alcançar níveis apropriados de hemoglobina glicada em todos os pacientes. A ausência de padronização do uso de outras drogas para terapia hipoglicemiante oral pode ter impactado os desfechos do estudo.

• Utilizou desfechos compostos em seus resultados, o que pode reduzir a confiabilidade dos achados individuais

• Participação ativa da indústria em diversas etapas do estudo