Pergunta:

• O controle intensivo da hemoglobina glicada em pacientes com diabetes tipo 2 reduz eventos cardiovasculares em comparação ao tratamento usual?

Background:

• É bem estabelecido que valores elevados de hemoglobina glicada (HbA1c) estão correlacionados com complicações micro e macrovasculares a longo prazo. Contudo, ainda era incerto se um valor mais estrito como meta de HbA1c (<6%) poderia trazer maiores benefícios para os pacientes com diabetes tipo 2. Neste contexto, o estudo ACCORD avaliou o impacto do controle glicêmico intensivo comparado à meta convencional em eventos cardiovasculares.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado fatorial (avaliado simultaneamente em outros subestudos redução pressórica e uso de fenofibrato)

• Multicêntrico (77 centros nos EUA e Canadá)

• Aberto

• O estudo foi desenhado para ter 89% de poder para detectar uma redução de 15% no desfecho primário no grupo intervenção com alfa bicaudado de 0,05 e estimando taxa de eventos de 2,9% ao ano, com follow-up aproximado de 5,6 anos

População:

• Pacientes com diabetes tipo 2 e alto ou muito alto risco cardiovascular incluídos entre 2001 e 2005

Critérios de Inclusão:

• Diabetes tipo 2 com HbA1c > 7,5%

• Idade entre 40 e 79 anos com doença cardiovascular estabelecida ou entre 55 e 79 anos com aterosclerose significativa, albuminúria, hipertrofia de ventrículo esquerdo ou dois fatores de risco (dislipidemia, tabagismo, hipertensão arterial sistêmica ou obesidade)

Critérios de Exclusão:

• Hipoglicemia frequente e severa

• IMC > 45 kg/m²

• Creatinina > 1,5 mg/dL

• Doença sistêmica grave (como hepatopatia, por exemplo)

Intervenção:

• Meta de hemoglobina glicada menor que 6%

Controle:

• Meta de hemoglobina glicada entre 7-8%

Desfechos:

• Primário: primeira ocorrência de um evento cardiovascular maior MACE (major adverse cardiovascular events, definido como morte cardiovascular, infarto não fatal e AVC não fatal)

• Secundários: morte por qualquer causa e o desfecho primário em análise isolada

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• 0.251 pacientes incluídos // Masculino 61,3% Feminino 38,7%

• Terapia intensiva (N=5.128) x Terapia padrão (N=5.123)

• Brancos: 64,4% x 64,5%

• Idade em anos: 62,2±6,8 x 62,2±6,8

• Mulheres: 38,7% x 38,4%

• Duração prévia do DM em anos: 10 x 10

• Doença cardiovascular estabelecida: 35,6% x 34,8%

• IMC: 32,2±5,5 x 32,2±5,5

• HbA1c: 8,3±1,1 x 8,3±1,1

• Uso de insulina: 34,1% x 35,7%

• Follow-up médio de 3,4 anos (estudo terminado precocemente após análise interina mostrando malefício na intervenção)

Resultados:

• Não houve diferença no desfecho primário de MACE entre os grupos; entretanto, ao avaliar os desfechos secundários, observou-se que o grupo com controle intensivo apresentou um maior risco de morte por qualquer causa (5% vs 4%, HR 1,22, IC 95% 1,01-1,46, p=0,04) e morte cardiovascular (2,6% vs 1,8%, HR 1,35, IC 95% 1,04-1,76, p=0,02).

• Avaliando os outros desfechos isolados, houve redução de infarto não fatal no grupo controle intensivo (3.6% vs 4.6%, HR 0.76, 95%IC 0.62-0.92, p=0.004). Não houve diferença da análise isolada de AVC não fatal entre os grupos

• No grupo controle intensivo, a hemoglobina glicada foi menor (em média 6.4% vs 7.5% no controle), o que resultou em maiores taxas de: hipoglicemias (16.2% vs 5.1%), ganho de peso >10kg (27.8% vs 14.1%), retenção de fluidos (70.1% vs 66.8%) e uso medicações anti-diabéticas (62.3% vs 17.5%, ao contabilizar os que usavam 3 ou mais classes orais com insulina)

Conclusões:

• O controle intensivo da hemoglobina glicada não reduziu eventos cardiovasculares maiores (MACE) e esteve associado a um maior risco de morte cardiovascular e por qualquer causa.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico com maior validade externa

• Grande número de pacientes com avaliação de desfecho relevante para prática clínica

• O desenho aberto do estudo possibilitou o ajuste flexível das terapias conforme necessário, refletindo melhor a prática clínica real

Pontos Fracos:

• Estudo antigo, utilizando drogas que atualmente são de segunda linha para o tratamento de diabetes tipo 2 (como sulfonilureias, insulina e glitazonas). Não incluiu o uso de agonistas do GLP-1 potentes como semaglutida ou inibidores de SGLT2

• Possibilidade de viés de interação em estudo fatorial. Por exemplo, no grupo intervenção houve menor uso de iECA que no grupo de tratamento usual (69.7% vs 71.9%, p=0.02). Classicamente esta classe de medicação está associada à proteção cardiovascular em DM

• O estudo não abordou os riscos e benefícios de diferentes abordagens para a redução dos níveis de hemoglobina glicada, incluindo a taxa ideal de redução da glicose​