Residente Colaborador:

Gabriel Ibrahim Borba Carneiro

Pergunta:

• Em adultos com sobrepeso e obesidade, a combinação de bupropiona e naltrexona é eficaz na redução de peso?

Background:

• O excesso de peso cresce em prevalência, tanto na população pediátrica quanto na adulta. Isso gera aumento das comorbidades associadas ao excesso de peso, inclusive reduzindo a expectativa de vida. A perda de 5 a 10% do peso corporal já promove redução de risco metabólico e cardiovascular, mas nem sempre consegue ser atingida somente com mudanças no estilo de vida. A fisiopatologia envolvida é complexa, e múltiplas vias de sinalização são alvos passiveis de terapia farmacológica. A combinação naltrexona/bupropiona (NB) é uma opção promissora, com a bupropiona estimulando neurônios da POMC (redução da ingesta alimentar + aumento de gasto energético) e a naltrexona bloqueando a autoinibição da POMC mediada por receptor opioide. O efeito combinado da NB parece induzir perda de peso por modulação de vias cerebrais relacionadas a mecanismo de recompensa. Assim, o objetivo do estudo Contrave® Obesity-Research II (COR-II) foi avaliar a eficácia da combinação da formulação de liberação prolongada de NB em pacientes com sobrepeso e obesidade. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado fase 3

• Multicêntrico (36 centros nos Estados Unidos, privados e institucionais)

• Duplo cego

• Controlado por placebo 

• Duração de 56 semanas 

• Randomização através de um sistema de resposta de voz interativo, em razão 2:1 (grupo naltrexona SR/bupropiona SR vs. grupo placebo), estratificado por sítio de estudo 

• 1500 participantes proveriam poder estatístico de 99% para detectar com significância estatística na média percentual de perda ponderal ≥ 5%, e uma diferença de 14% na proporção de pacientes com perda ≥ 5% entre os grupos intervenção e placebo. 

População:

• Pacientes com sobrepeso ou obesidade incluídos entre 2007 e 2009

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 65 anos;

• Índice de massa corporal (IMC) entre 30 e 45 kg/m²; ou entre 27 e 45 kg/m² associada a hipertensão controlada e/ou dislipidemia*. 

  • Anti-hipertensivos são permitidos, exceto por α-bloqueadores (ex. clonidina)

  • Tratamento estável por ao menos 6 semanas antes da randomização 

  • *Dislipidemia: triglicerídeos ≥ 200 mg/dL, ou LDL-colesterol ≥ 160 mg/dL,  ou colesterol total ≥ 240 mg/dL, ou HDL-colesterol <40 mg/dL.

• Livre do uso de opioides por ao menos 7 dias antes da randomização 

• Exames laboratoriais sem alterações clinicamente significativas 

• Rastreamentos de distúrbios de humor negativos 

Critérios de Exclusão:

• Diabetes mellitus 

• Doença hepática, cardiovascular ou renal clinicamente significativa 

• Alteração > 4 kg em peso corporal dentro de 3 meses antecedentes à randomização

• História prévia de convulsões ou doenças psiquiátricas importantes 

• Histórico de abuso de álcool ou drogas ou dependência (exceto tabágica) dentro de 1 ano antecedendo a participação no estudo 

• Uso de bupropiona ou naltrexona em monoterapia nos últimos 12 meses 

• Uso de quaisquer fármacos concomitantes que possam interagir com NB 

Intervenção:

• Naltrexona SR (32 mg/dia) + bupropiona SR (360 mg/dia), dividida em duas doses diárias

  • Escalonamento de dose semanal nas primeiras 3-4 semanas, com dose máxima atingida no início da semana 5

  • Visitas ocorreram na baseline e a cada 4 semanas. Orientações de mudança de estilo de vida (dieta hipocalórica de 500 kcal/dia; aumento de atividade física; alterações comportamentais) em baseline e nas visitas 12, 24, 36 e 48

Controle:

• Placebo oral administrado duas vezes ao dia

Desfechos:

• Primário: mudança percentual no peso corporal; proporção de pacientes com perda ponderal ≥ 5% na semana 28.

• Secundários: desfechos primários, analisados na semana 56; proporção de pacientes com perda ponderal ≥ 10%; mudança em parâmetros cardiometabólicos; mudanças do desejo alimentar e controle dietético (relatado pelo paciente), qualidade de vida relacionada ao peso na semana 28 

Características dos Pacientes:

• Total 1496 pacientes // Masculino 15,2% Feminino 84,8%

• Placebo (n=495) x NB (n=1001):

  • Idade (anos): 44,4 x 44,3

  • Sexo feminino (%): 84,8 x 84,6

  • Raça branca/negra/outra (%): 84/15/2 x 83/13/3

  • Peso (kg): 99,2 x 100,3

  • IMC (kg/m²): 36,1 x 36,2

  • Hipertensão (%): 21,4 x 21,2

  • Dislipidemia (%): 53,1 x 55,9

Resultados:

• A perda de peso foi significativamente maior no grupo NB em relação ao placebo na semana 28 (- 6,5% x -1,9%; p < 0,001), sendo a perda sustentada até a semana 56 (- 6,4% x - 1,2%, p < 0,001)

• O grupo NB teve uma maior proporção de pacientes atingindo perda ponderal ≥ 5%, ≥ 10% e ≥ 15% nas semanas 28 e 56. 

• Houve melhora de vários parâmetros cardiometabólicos no grupo NB, incluindo circunferência abdominal, triglicerídeos e HDL-c na semana 28, além de LDL, insulina em jejum e HOMA-IR na semana 56

• No grupo NB houve impacto positivo na qualidade de vida na semana 28 (p < 0,001), e uma melhora de maior monta em funcionalidade física, autoestima e saúde sexual (p < 0,01), todas mantidas no seguimento até a semana 56

• Para pacientes que não perderam pelo menos 5% do peso entre as semanas 28 e 44, o estudo re-randomizou esses indivíduos: metade manteve a dose original (NB32), e a outra metade recebeu uma dose aumentada de naltrexona (NB48). Ambos os grupos continuaram o tratamento até a semana 56. No final, observou-se que a perda de peso foi semelhante entre os grupos, indicando que o aumento de dose não trouxe benefício adicional significativo.

• NB foi associado a uma maior incidência de eventos adversos, assim como maior taxa de descontinuação de tratamento por esse motivo. Os mais prevalentes incluem náuseas, cefaleia e constipação, com intensidade leve a moderada, que não impediram o seguimento completo na maioria dos casos. A maioria se apresentou no aumento de dose. Eventos adversos graves tiveram proporções similares em ambos os grupos (2.1% NB x 1.4% placebo). 

• 54% dos participantes de ambos os grupos completaram o tratamento; mais pacientes do grupo NB descontinuaram o tratamento por conta de efeitos adversos (241 grupo NB x 68 grupo placebo, p < 0,001), enquanto no grupo placebo a saída decorreu da perda de peso insuficiente (p < 0, 001) e da retirada do consentimento (p < 0,05)

• Houve 1 participante com ideação suicida passiva no grupo NB, com o sintoma desaparecendo após descontinuar a medicação 

• O NB não foi associado a um aumento de incidência de sintomas depressivos ou outros transtornos de humor 

Conclusões:

• A combinação de naltrexona SR e bupropiona SR levou a uma perda de peso significativamente maior em comparação com o placebo em adultos com sobrepeso e obesidade.

Pontos Fortes:

• Metodologia do estudo – ensaio clínico randomizado com cegamento 

• Multicêntrico, permitindo maior validade externa dos resultados 

• Uso de comparador ativo, com tratamento não farmacológico adjuvante permitindo comparação mais próxima de contexto de vida real 

• Apresentar uma nova via farmacológica para o tratamento da obesidade, com perfil adequado de segurança cardiovascular 

Pontos Fracos:

• População muito homogênea – mulheres caucasianas de meia-idade – restringindo a validação para outros grupos étnicos 

• Perda significativa de pacientes durante o seguimento – aproximadamente 46% da amostra inicial

• Falta de poder estatístico para determinar efeitos cardiovasculares maiores com o uso da medicação