Pergunta:

• A finerenona reduz a progressão da doença renal crônica e eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2?

Background:

A diabetes tipo 2 é a principal causa de doença renal crônica mundialmente. Apesar disso, o risco de progressão da doença renal crônica permanece e novas terapias são necessárias.

As evidências apoiam um papel fisiopatológico para a superativação do receptor mineralocorticoide em doenças cardiorrenais, incluindo a doença renal crônica e diabetes através de inflamação e fibrose, que levam a uma disfunção renal e cardiovascular progressiva. A finerenona, um antagonista seletivo e não-esteroidal do receptor mineralocorticoide, apresentou efeitos antiinflamatórios e antifibróticos mais potentes do que os antagonistas esteroidais do receptor mineralocorticoide, em modelos pré-clínicos.

Dessa forma, foi realizado o FIDELIO-DKD com o objetivo de testar a hipótese de que a finerenona reduziria a progressão da doença renal crônica e a morbidade e mortalidade cardiovascular entre pacientes com doença renal crônica avançada e diabetes tipo 2.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico 

• Duplo cego 

• 5674 pacientes foram considerados elegíveis e foram randomizados na proporção 1:1 para receber a finerenona oral (grupo intervenção) ou placebo (grupo controle). 2833 pacientes foram alocados no grupo intervenção e 2841 pacientes foram alocados no grupo controle

• Período de run-in no qual as medicações basais utilizadas poderiam ser ajustadas, incluindo ajuste das doses de IECA ou BRA para a dose máxima tolerada, que não causasse efeitos colaterais inaceitáveis.

População:

• Pacientes  com diabetes tipo 2 e doença renal crônica tratados com IECA ou BRA, selecionados entre 2015 e  2018.

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥  18 anos

• Diagnóstico de diabetes mellitus 2 (como definido de acordo com a American Diabetes Association)

• Diagnóstico de nefropatia diabética com, pelo menos, um dos seguintes critérios no período de “run-in” e visitas de avaliação: albuminúria aumentada persistente (razão albumina-creatinina urinária entre 30 e 300mg/g em 2 das 3 primeiras amostras matinais) e presença de retinopatia diabética ou albuminúria muito aumentada persistente (razão albumina-creatinina urinária ≥ 300mg/g em 2 das 3 primeiras amostras matinais).

• Pré-tratamento por pelo menos 4 semanas antes da visita de avaliação com IECA ou BRA, na dose máxima tolerada e preferencialmente sem ajustes de dose ou escolha de outro agente ou tratamento.

• Potássio sérico ≤ 4,8 mmol/L

Critérios de Exclusão:

• Doença renal não-diabética significativa, incluindo estenose de artéria renal clinicamente relevante.

• Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 170mmHg e pressão arterial diastólica ≥ 110mmHg no período de run-in ou pressão arterial sistólica ≥ 160mmHg e pressão arterial diastólica ≥ 100mmHg nas visitas de avaliação).

• Diagnóstico clínico de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e sintomas persistentes (NYHA II-IV).

• Hemodiálise por falência renal aguda dentro de 12 semanas da visita de run-in.

• Aloenxerto renal implantado ou programado dentro das próximas 12 semanas após início do estudo.

• Hemoglobina glicada > 12%

Intervenção:

• Finerenona 10 ou 20 mg uma vez ao dia, dependendo da taxa de filtração glomerular inicial

Controle:

• Placebo

Outros Tratamentos e Definições:

• Um aumento da dose da finerenona (de 10 para 20mg) era encorajada após 1 mês, desde que o potássio sérico estivesse ≤ 4,8mmol/L e a taxa de filtração glomerular estivesse estável.

• Uma redução da dose de finerenona (de 20 para 10mg) era permitida em qualquer tempo após início do estudo.

• A finerenona ou placebo eram suspensos se os níveis séricos de potássio ficassem acima de 5,5 mmol/L e eram reiniciados quando os níveis séricos de potássio caíam para valores ≤ 5 mmol/L.

Desfechos:

• Primário: composição de disfunção renal, uma queda sustentada de pelo menos 40% na taxa de filtração glomerular desde a avaliação inicial e durante um período de pelo menos 4 semanas ou morte por causas renais.

• Secundários: composição de morte por causas cardiovasculares, infarto agudo do miocárdio não fatal, acidente vascular encefálico não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Intervenção (N=2833)  x Grupo Controle (N=2841):

• Idade (anos): 65,4±8,9 x 65,7±9,2

• Brancos: 62,7%  x 63,9%

• Negros: 4,9%  x  4,4%

• Duração da diabetes (anos): 16,6±8.8 x 16,6±8,8

• Hemoglobina glicada: 7,7±1,3  x  7,7±1,4

• Pressão arterial sistólica (mmHg):  138,1±14,3  x  138±14,4

• Taxa de filtração glomerular estimada (média)

≥60ml/min/1,73m² - 11,2%  x 11,9%

45 - < 60ml/min/1,73m² - 34,3%  x  32,7%

25 - < 45ml/min/1,73m² - 52,1%  x  53%

< 25ml/min/1,73m² - 2,3%  x 2,4%

• Razão albumina-creatinina urinária (média): 833 (441 – 1628)  x  867 (453 – 1645)

Distribuição (%) 

< 30 – 0,4% x 0,4%

30 a < 300 – 12,4%  x 11,8%

≥ 300 – 87,2%  x  87,8%

• Potássio sérico (mmol/L): 4,37±0,46  x  4,38±0,46

Resultados:

• A incidência do desfecho primário composto foi significativamente menor no grupo intervenção, quando comparado ao grupo controle ocorrendo em 17,8% e 21,1% respectivamente (hazard ratio 0.82; 95% IC [IC] 0.73 – 0,93; p=0,001)

• Os efeitos da finerenona sobre o desfecho primário foram, em geral, consistentes entre os grupos pré-especificados.

• Os pacientes no grupo intervenção também apresentaram um risco significativamente menor dos eventos de desfecho secundário, que ocorreu em 367 pacientes (13%) no grupo intervenção e em 420 pacientes (14,8%) no grupo controle (hazard ratio 0,86; 95% IC. 0.75 a 0,99, p=0,03).

• Acidente vascular encefálico não-fatal, apresentou incidência similar em ambos os grupos.

• Não houve diferença significativa entre os grupos em relação ao risco de morte por qualquer causa.

• Finerenona foi associada à uma redução 31% maior na relação albumina-creatinina urinária desde a avaliação inicial até o mês 4, quando comparada ao placebo (mudança média desde a avaliação inicial [finerenona versus placebo] 0.69; 95% IC, 0.66 a 0,71), e uma menor média da relação albumina-creatinina urinária foi mantida no grupo intervenção, quando comparada ao placebo.

• 8,9% no grupo intervenção e 11,5% no grupo placebo apresentaram uma redução sustentada na taxa de filtração glomerular de pelo menos 57% desde a avaliação inicial e mantido por pelo menos 4 semanas ou morte por causas renais (hazard ratio 0.76; 95% IC – 0.65 a 0.90).

• A incidência de eventos adversos que ocorreram durante o período de tratamento foi similar em ambos os grupos. Eventos adversos graves ocorreram em 31,9% dos pacientes no grupo intervenção e em 34,3% dos pacientes no grupo controle.

Conclusões:

• Em pacientes com doença renal crônica e diabetes tipo 2, o tratamento com finerenona resultou em menor risco de progressão da DRC e eventos cardiovasculares em comparação com placebo.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, envolvendo pacientes de 48 países.

• Número amostral elevado, aumentando a robustez e validade dos resultados.

• Avaliou uma população de alto risco cardiovascular, composta por pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica, tornando seus achados altamente aplicáveis a essa população.

• Todos os pacientes, em ambos os grupos, já estavam em tratamento com as medicações recomendadas pelas diretrizes atuais (IECA ou BRA) para o manejo da doença renal crônica em pacientes diabéticos, eliminando assim a possibilidade de viés de tratamento.

Pontos Fracos:

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino, limitando a generalização dos resultados para essa população.

• Baixa inclusão de pacientes negros, o que pode afetar a aplicabilidade dos resultados para grupos étnicos diversos.

• Foco exclusivo em pacientes com doença renal crônica secundária ao diabetes tipo 2, restringindo a aplicabilidade dos resultados para pacientes com DRC de outras etiologias.

• Utilização de desfechos compostos, o que pode reduzir a precisão na interpretação dos resultados de cada componente individual.