Pergunta:

• A combinação de bupropiona mais naltrexona é efetiva para perda de peso?

Background:

• A combinação de bupropiona com naltrexona age no sistema nervoso central reduzindo o apetite, além de modular o sistema mesolímbico de recompensa. Sendo assim, atua como medicação auxiliar no tratamento de pacientes com obesidade e sobrepeso. No entanto, ainda faltavam estudos de eficácia e segurança da combinação para o tratamento de obesidade. Neste contexto, o estudo COR-1 (CONTRAVE Obesity Research-1) foi o trial pivotal com foco em perda de peso que avaliou se a associação bupropiaona mais naltrexona seria superior ao placebo para tratar obesidade.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (34 centros dos EUA)

• Duplo cego

• Estimado que seriam necessários 1650 participantes (550 em cada grupo) com poder de 99% e alfa de 0.05, para se encontrar diferença de ao menos 5% de perda de peso e de 14% de pacientes atingindo ao menos 5% de perda de peso em relação ao placebo

População:

• Pacientes com obesidade ou sobrepeso incluídos entre 2007 a 2009

Critérios de inclusão:

• Idade entre 18-65 anos 

• IMC entre 27-45 kg/m²

• No grupo sobrepeso (IMC 27-30) era necessário ter alguma comorbidade associada:

  • HAS ou dislipidemia bem controladas

Critérios de exclusão:

• Causa endócrina para obesidade

• DM tipo 1 ou 2

• Doença renal, cardiovascular ou hepática prévia

• Histórico de cirurgia bariátrica

• Muita variação de peso (ganho ou perda de mais de 4 kgs) nos últimos 3 meses

• Alcoolismo

• Epilepsia

• Doença psiquiátrica grave

• Uso prévio de bupropiona ou naltrexona nos últimos 12 meses

Intervenção:

• Bupropiona + naltrexona via oral 360+32mg ao dia OU 

• Bupropiona + naltrexona via oral 360+16mg ao dia

Controle:

• Placebo via oral

Outros tratamentos e definições:

• Todos os pacientes foram orientados quando a modificações no estilo de vida 

• Nas primeiras 3 semanas do estudo foi escalonado a dose da bup+naltrexona até a dose alvo, aumentando 1 cp por semana

Desfechos:

• Primário: mudança no peso após 56 semanas de tratamento e % de pacientes que atingiam ao menos perda >5% do peso 

• Secundários: avaliação de outros parâmetros antropométricos e metabólicos (como circ abdominal, HOMA-IR, HDL, TG, PCR), escore de qualidade de vida e alimentar, proporção de participantes que atingiu perda >10% e >15% de peso

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Placebo (N=581) x Bup+naltrexona 16mg (N=578) x Bup+naltrexona 32mg (N=583) 

• Idade em anos: 43.7+11.1 x 44.4+11.3 x 44.4+11.1

• Sexo feminino: 85% x 85% x 85%

• Brancos: 76% x 74% x 75%

• Peso em kgs: 99.5+14.3 x 99.5+14.8 x 99.7+15.9

• IMC: 36.2+4.0 x 36.2+4.3 x 36.1+4.4

• HAS: 19% x 20% x 22%

• Dislipidemia: 50% x 50% x 49%

Resultados:

• Avaliando somente os pacientes que efetivamente finalizaram o trial, o grupo bupropiona mais naltrexona 32mg e bupropiona mais naltrexona 16mg tiveram significativamente maior perda de peso que o placebo, sendo 8kgs vs. 6,5 kgs vs 1,9 kgs, respectivamente  

• A perda de ao menos 5% do peso ocorreu em 62% dos pacientes em uso de bupropiona mais naltrexona 32mg, 55% no grupo bupropiona mais naltrexona 16mg e 23% no placebo

• Houve também uma minoria de bons respondedores. Pacientes que perderam >10% foram significativamente maiores no grupo bupropiona mais naltrexona (com dose de 32mg 34% e com dose de 16mg 30%) quando comparado ao placebo (11%). 

• Para os que perderam >15% do peso também o grupo bupropiona mais naltrexona foi melhor (17% no de 32mg, 14% no 16mg, ambos superiores ao 3% do placebo)

• Houve melhora dos desfechos secundários acerca de parâmetros metabólicos e antropométricos de maneira significativa nos grupos bupropiona mais naltrexona (32 ou 16mg)

• Houve melhora da qualidade de vida e do controle do apetite, além de redução do craving por escores específicos nos grupos bupropiona mais naltrexona 

• A taxa de descontinuação foi alta (próxima a 50%) especialmente por efeitos colaterais (mais comuns nos grupos bupropiona mais naltrexona) ou perda de peso insuficiente (mais comum no placebo)

• Os efeitos colaterais mais comuns foram gastrointestinais (náusea, constipação), cefaleia, e em geral de intensidade leve a moderada. 

• Houve também discreto aumento da FC (em média 0,4-1,1 bpm) nos grupos que receberam bupropiona mais naltrexona

Conclusões:

• Em pacientes com obesidade ou sobrepeso, o uso de bupropiona mais naltrexona reduziu significativamente o peso quando comparado ao placebo

Pontos Fortes: 

• Estudo multicêntrico

• Estudo pivotal com foco em perda de peso (assim como SURMONT-1, STEP-1, SCALE)

• Os resultados apresentados acima só contemplam os pacientes que efetivamente terminaram o trial. Isso pode introduzir viés de seleção (missing not at random)

Pontos Fracos:

• Avaliado desfecho substituto (peso, parâmetros laboratoriais) e não duro (morte e eventos cardiovasculares)

• Grande taxa de drop-out, provavelmente refletindo vida real no quesito de baixa resposta ao tratamento e efeitos colaterais indesejados