Pergunta:

• A monoterapia com edoxabana em pacientes com fibrilação atrial e doença arterial coronária estável resulta em menor incidência de eventos clínicos adversos quando comparada à terapia dupla antitrombótica (edoxabana + um agente antiagregante)?

Background:

Apesar das recomendações consistentes de guidelines, dados derivados de estudos randomizados avaliando a estratégia de tratamento antitrombótico de longo prazo em pacientes com FA e DAC estável são escassos. Dessa forma, o estudo EPIC-CAD avaliou se a incidência de eventos clínicos adversos é menor com o uso da edoxabana (monoterapia) em comparação com a terapia antitrombótica dupla (edoxabana + um agente antiagregante), em pacientes com FA e DAC estável, que foram previamente tratados com revascularização ou manejo medicamentoso.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico – 18 centros na Coréia do Sul

• Aberto

• Estimou-se que a seleção de 1.038 pacientes forneceria ao estudo um poder de 80% para detectar uma redução relativa de 30% na incidência do desfecho primário no grupo submetido à monoterapia com edoxabana, em comparação com o grupo submetido à terapia antitrombótica dupla, utilizando um nível de significância de 0,05, com base em um teste log-rank bilateral de sobrevivência.

• Randomização em uma proporção de 1:1, em 2 grupos: monoterapia com edoxabana e terapia antitrombótica dupla.

População:

• Pacientes com FA e DAC estável concomitantes, selecionados entre 2019 e 2022.

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥  18 anos

• FA não valvar com alto risco embólico (escore CHADSVASC ≥ 2)

• DAC estável:

  • Estenose ≥ 50% de artéria coronariana maior confirmada por angiografia coronariana ou angiotomografia de coronárias em tratamento medicamentoso.

  • Doença coronariana revascularizada (por angioplastia ou cirurgia), desde que a última revascularização ocorresse em tempo ≥ 12 meses antes da seleção do estudo, em caso de síndrome coronariana aguda, e ≥ 6 meses para angina pectoris estável.

Critérios de Exclusão:

• Trombocitopenia

• Alto risco de sangramento, proibindo o uso de anticoagulantes

• História prévia de sangramento intracraniano

• Válvula cardíaca protética mecânica ou estenose mitral moderada a grave.

• Angioplastia coronariana ou cirurgia de revascularização miocárdica planejadas dentro de 1 ano após randomização.

• Cirrose hepática ou disfunção hepática (TGO ou TGP > 3 vezes o limite da normalidade ou anormalidades de coagulação)

• Clearance de creatinina < 30 ml/min/1,73m²

• Expectativa de vida < 12 meses.

Intervenção:

• Monoterapia com edoxabana 60 mg uma vez ao dia

  • Se clearance de creatinina entre 15 – 50 ml/min ou peso corporal ≤ 60 kg ou uso de certos inibidores da glicoproteína-P: a dose era ajustada para 30 mg/dia

Controle:

• Terapia antitrombótica dupla (edoxabana [na dose padrão acima descrita] + aspirina ou inibidor P2Y12)

Outros Tratamentos e Definições:

• No grupo controle, a decisão entre uso de aspirina ou inibidor P2Y12 era do médico responsável pelo tratamento do paciente.

• As avaliações de follow-up eram realizadas na visita inicial, aos 6 e aos 12 meses após randomização

Desfechos:

• Primário: desfechos de segurança e eficácia (uma composição de morte por qualquer causa, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, embolia sistêmica, revascularização de urgência não planejada, sangramento maior ou sangramento não-maior clinicamente relevante) aos 12 meses após randomização.

• Secundários: componentes individuais do desfecho primário, trombose de stent, uma composição de eventos isquêmicos maiores (morte por qualquer causa, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico isquêmico ou embolia sistêmica); uma composição de sangramento maior ou não-maior clinicamente relevante, sangramento fatal, sangramento maior e qualquer evento hemorrágico.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Intervenção (N=524)  x Grupo Controle (N=516):

• Idade (anos): 71,7±8 x 72,5±8,4

• IMC: 25,3±3,3 x 25,4±3,3

• Diabetes mellitus: 42,7% x 38,2%

• Hipertensão: 80,7% x 81,8%

• Hiperlipidemia ou uso de estatina: 93,5% x 93,4%

• Tabagismo:7,1% x 9,7%

• Infarto do miocárdio prévio: 15,1% x 17,8%

• Insuficiência cardíaca congestiva: 18,3% x 21,1%

• História de doença cerebrovascular: 14,7% x 14,9%

• Clearance de creatinina (médio, em ml/min): 67±23,6 x 66±21,4

• Fibrilação atrial

- Paroxística: 55,7% x 54,8%

- Persistente ou permanente: 44,3% x 45,2%

• Doença arterial coronariana obstrutiva: 35,9% x 32,8%

• Revascularização coronariana prévia: 64,1% x 67,2%

Resultados:

• Ao longo de 12 meses, um evento de desfecho primário ocorreu com menor frequência no grupo monoterapia (6,8% dos pacientes) e em comparação com o grupo terapia dupla  (16,2% dos pacientes) (hazard ratio 0,44 95% IC, 0,30 a 0,65; p<0,001).

• A incidência cumulativa de componentes individuais do desfecho primário foi similar entre os 2 grupos. 

• A incidência cumulativa de eventos isquêmicos maiores (morte por qualquer causa, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico isquêmico ou embolia sistêmica) em 12 meses foi similar entre os grupos (hazard ratio 1,23 95% IC 0,48 a 3,1).

• A incidência cumulativa estimada de sangramento maior ou não maior clinicamente relevante em 12 meses foi maior no grupo terapia dupla, 4,7% no grupo intervenção e 14,2% no grupo monoterapia (hazard ratio 0,34 95% IC 0,22 a 0,53)

Conclusões:

• Em pacientes com FA e DAC estável, a monoterapia com edoxabana em 12 meses reduziu significativamente o risco de eventos clínicos adversos, incluindo morte por qualquer causa, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, embolia sistêmica, revascularização de urgência não planejada e sangramento maior ou não-maior clinicamente relevante, quando comparada à terapia antitrombótica dupla.

Pontos Fortes:

• Avaliou o impacto de duas estratégias medicamentosas (anticoagulante em monoterapia versus terapia antitrombótica dupla) em pacientes com FA de alto risco cardiovascular, o que tem grande relevância para prática clínica.

• Incluiu pacientes com DAC estável, previamente submetidos à angioplastia e aqueles mantidos em tratamento medicamentoso. Assim, seus resultados podem ser aplicados a ambos os perfis de pacientes.

• Incluiu pacientes com FA paroxística, assim como aqueles com a forma persistente ou permanente. Logo, seus resultados podem ser aplicados a pacientes com as 3 apresentações de FA.

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que diminui o viés de seleção.

Pontos Fracos:

• Avaliou apenas pacientes da Coréia do Sul, o que reduz a validade externa.

• Estudo aberto

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino

• No grupo controle, a decisão entre uso de aspirina ou inibidor P2Y12 ficou a cargo do médico responsável pelo tratamento do paciente. Dado que os antiagregantes possuem potências de antiagregação plaquetária diferentes, essa ausência de padronização medicamentosa pode ter impactado os resultados do estudo.

• Utilizou desfechos compostos como desfecho primário do estudo, o que limita a interpretação clara dos resultados.

• Avaliou apenas um anticoagulante direto (edoxabana). Assim, não se pode afirmar que o resultado evidenciado no estudo é um efeito de classe.