Pergunta

• Gantenerumabe reduz progressão clínica da Doença de Alzheimer em pacientes com comprometimento cognitivo leve ou demência leve, com evidência de placas amiloides no PET ou LCR?

Background

• A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência e, embora existam tratamentos que possam aliviar alguns sintomas, não há cura disponível, e a doença progride inevitavelmente em todos os pacientes. Diversos anticorpos monoclonais produzidos contra proteína beta-amiloide (Aβ), relacionada à patogênese da doença, foram desenvolvidos, mas os resultados dos ensaios clínicos são diversos. Alguns conseguiram demonstrar remoção significativa das placas amiloides em avaliação na tomografia por emissão de pósitrons (PET), com benefícios na desaceleração do declínio cognitivo e funcional. O gantenerumabe é um anticorpo monoclonal anti-Aβ humano, administrado por via subcutânea, com alta afinidade por formas agregadas de Aβ, incluindo oligômeros, fibrilas e placas. Ele age promovendo a fagocitose mediada por micróglias, contribuindo assim para a remoção de placas amiloides e impactando biomarcadores da doença de Alzheimer e neurodegeneração. Esse estudo descreve dois ensaios de fase 3 (GRADUATE I e II) que avaliaram os efeitos clínicos, biológicos e a segurança desta medicação em pacientes com comprometimento cognitivo leve ou demência leve, devido à DA.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (288 centros em 30 países nos 5 continentes)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização (proporção 1:1) e de acordo com: estágio clínico (CCL ou demência leve); genótipo de apolipoproteína E (APOE) ε4 (sem alelo ε4 vs. um ou dois alelos ε4); uso de donepezila ou memantina (sim ou não); região geográfica; e participação nos subestudos de PET amiloide ou PET tau.

• Calculado 1016 participantes por grupo para fornecer poder de 90% para detectar uma variação do CDR-SB no grupo gantenerumabe 30% menor que no grupo placebo, com nível de significância bicaudal de 0,05.

• Duração: 116 semanas.

População

• Pacientes com comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência leve devido à DA, conforme os critérios do National Institute on Aging–Alzheimer’s Association.

Critérios de Inclusão

• Idade entre 50 e 90 anos.

• Escore Global no Clinical Dementia Rating (CDR-GS) de 0,5 ou 1.

• Escore no Mini-Mental State Examination (MEEM) de 22 ou mais.

• Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) índex de 0,67 ou menos.

• Pontuação de Free Recall score no FCSRT de 27 ou menos.

• Presença de placas amiloides confirmada por:

• PET, ou

• Relação Tau Fosforilada 181 / Aβ42 superior a 0,024 no LCR.

Critérios de Exclusão

• Uso de anticoagulantes.

• Uso de GV-971 (um oligossacarídeo destinado a reduzir a inflamação no cérebro).

• Achados na ressonância magnética (RM) durante a triagem que poderiam causar comprometimento cognitivo, como: mais de cinco micro-hemorragias, mais de dois infartos lacunares, escore de Fazekas igual a 3.

Intervenção

• Gantenerumab subcutâneo a cada duas semanas por 116 semanas.

  • Duração programada inicialmente para 104 semanas, posteriormente estendido apra 116 semanas por atrasos causados pela pandemia do COVID-19.

  • Início: 120 mg a cada 4 semanas (por três doses).

  • Após: 255 mg a cada 4 semanas (por três doses).

  • Após: 510 mg a cada 4 semanas (por três doses).

  • Dose final: 510 mg a cada 2 semanas.

Controle

• Placebo em mesmo esquema da intervenção por 116 semanas.

Desfechos

• Primário: grau de comprometimento cognitivo e funcional através da variação no escore de comprometimento cognitivo CDR–Sum of Boxes (CDR-SB) até a semana 116.

• Secundários: variações nos escores de ADAS-Cog13 (cognição), ADCS-ADL (funcionalidade diária) e FAQ (funcionalidade) até a semana 116, além de mudanças em biomarcadores plasmáticos (p-tau 181, Aβ42), de RM (volume cerebral, ventrículos, hipocampos), de LCR (tau total, p-tau 181, Aβ42, Aβ40, neurogranina, neurofilamento leve) e nos níveis de amiloide e tau em PET, avaliados em subgrupos.

• Segurança: monitoramento por RM para ARIA-E (com edema) e ARIA-H (com hemossiderose), reações no local da injeção, exames laboratoriais, ECG, avaliação de risco de suicídio e anticorpos contra o medicamento.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

 

Masculino
Feminino

 

• Total Graduate I 984 pacientes // Masculino 44,6% e Feminino 55,4%

• Total Graduate II 975 pacientes // Masculino 41,3% e Feminino 58,7%

Graduate I: Gantenerumab (N = 499) x Placebo (N = 485) | Graduate II: Gantenerumab (N = 498) x Placebo (N = 477)

• Idade (anos): 71,1 x 72,1 | 71,6  x 71,8 

• Sexo feminino (%): 58,1 x 52,6 | 57,8 x 59,7

• Uso de medicação para sintomas da DA (%): 62,5 x 60,8 | 66,5 x 66,0

• Estágio clínico (%)

  • Comprometimento cognitivo leve: 55,1 x 54,2 | 54,0 x 55,8

  • Demência leve: 44,9 x 45,8 | 46,0 x 44,2

• CDR-GS (%)

  • 0,5: 68,9 x 74,0 | 69,2 x 75,5

  • 1: 29,9 x 25,4 | 30,2 x 24,3

  • 2: 1,2 x 0,6 | 0,6 x 0,2

• CDR-SB: 3,71 x 3,71 | 3,67 x 3,52 

• ADAS-Cog13: 28,1 x 28,1 | 28,1x 28,2 

• ADCS-ADL: 67,9 x 68,2 | 68,3 x 68,9 

• FAQ: 8,0 x 7,8 | 7,7 x 6,8 

• MMSE: 23,5 x 23,6 | 23,6 x 23,8

• Genótipo APOE ε4 (%)

  • Sem alelo ε4: 34,7 x 32,4 | 33,1 x 32,7

  • Um ou dois alelos ε4: 65,3 x 67,6 | 66,9 x 67,3

  • Um alelo ε4: 47,1 x 49,7 | 48,6 x 53,2

  • Dois alelos ε4: 18,2 x 17,9 | 18,3 x 14,0

• Carga amiloide em PET — centiloides: 94,44 x 96,07 | 95,62 x 90,70 

 

Resultados

• No GRADUATE I, o declínio clínico medido pelo CDR-SB foi semelhante entre os grupos, com 3,35 no gantenerumabe e 3,65 no placebo (diferença: –0,31; IC 95%, –0,66 a 0,05; P = 0,10). No GRADUATE II, os resultados também não foram estatisticamente significativos, com valores de 2,82 no gantenerumab e 3,01 no placebo (P = 0,30)

• O nível de amiloide avaliado através do PET foi menor no grupo gantenerumabe em comparação com o placebo: –66,44 centiloides no GRADUATE I e –56,46 centiloides no GRADUATE II. Uma maior proporção de participantes tratados com gantenerumabe atingiu status amiloide-negativo (≤24 centiloides) em ambos os estudos.

• Houve maior redução no volume cerebral total e aumento no volume ventricular no grupo gantenerumabe. Além disso, no GRADUATE I, foi observada uma maior redução no volume do hipocampo esquerdo, o que não ocorreu no GRADUATE II.

• Na avaliação de biomarcadores do LCR, o grupo gantenerumabe apresentou redução nos níveis de tau total, tau fosforilada (p-tau 181) e Aβ40, além de aumento nos níveis de Aβ42. Houve também menor aumento nos níveis de neurofilamento leve e maior redução de neurogranina.

• Eventos adversos graves ocorreram em 13,6% (gantenerumabe) vs. 16,5% (placebo), enquanto interrupções devido a eventos adversos foram mais frequentes no gantenerumab (9,1% vs. 1,8%), principalmente relacionadas a ARIA-H. A incidência de ARIA-E foi maior no gantenerumab (24,9% vs. 2,7%), dobrando com cada alelo APOE ε4 adicional. ARIA-H foi observada em 22,9% no gantenerumabe e 12,3% no placebo, com ARIA-E e/ou ARIA-H em 13,5% (gantenerumabe) vs. 0,7% (placebo).

Conclusões

• O anticorpo monoclonal Gantenerumabe não reduziu a progressão clínica da Doença de Alzheimer em pacientes com comprometimento cognitivo leve ou demência leve associada à doença.

Ponto a Ponto

Pontos Fortes

• Estratégia para garantir balanceamento entre os grupos randomizados.

• Desfechos de segurança bem estruturados, tanto com avaliação por imagem metódica, como avaliação clínica e mediante outros exames laboratoriais.

• Inclusão de pacientes em 288 centros de 30 países.

Pontos Fracos

• Apesar da inclusão de 30 países, houve baixa representatividade racial.

• Variações no protocolo utilizado em relação a outras medicações anti-amiloide (dificulta comparações). 

• Algumas análises, como biomarcadores e avaliação clínica de participantes com status amiloide-negativo, foram exploratórias, impossibilitando conclusões definitivas.