Residente Colaboradora:

Isabela Fassbender

Pergunta:

• A dieta mediterrânea, suplementada com azeite de oliva extravirgem ou nozes,  reduz eventos cardiovasculares maiores em indivíduos de alto risco, em comparação a dieta reduzida em gorduras? 

Background:

• A dieta mediterrânea caracteriza-se por alta ingestão de azeite de oliva, frutas, nozes, vegetais, cereais, ingestão moderada de peixes e frangos, vinho em moderação, além de baixa ingestão de laticínios, carne vermelha, carne processada e doces. Estudos observacionais prévios, além de um estudo de prevenção secundária (o Lyon Diet Heart Study) demonstraram que a adesão à dieta mediterrânea se associou consistentemente com risco cardiovascular mais baixo. Portanto, o estudo PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea), um ensaio clínico randomizado, avaliou a eficácia da dieta mediterrânea, suplementada com azeite de oliva extravirgem e nozes, comparada ao controle (dieta reduzida em gorduras) na prevenção primária de doenças cardiovasculares. 

*Este estudo foi publicado originalmente em 2013. Entretanto, uma análise de 2017 revelou uma série de irregularidades nos processos de randomização do estudo, com o relatório inicial retirado e posteriormente realizada uma nova publicação em 2018, analisada a seguir.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado;

• Multicêntrico, com participação de 11 locais na Espanha, que englobavam 169 clínicas;

• Grupos paralelos;

• Os participantes foram atribuídos aleatoriamente, na proporção de 1:1:1, para um dos três grupos de intervenção: uma dieta mediterrânea suplementada com azeite de oliva extravirgem; uma dieta mediterrânea suplementada com nozes; ou uma dieta controle com aconselhamento para redução das gorduras da dieta;

• Inicialmente, estimou-se que seriam necessários 9.000 participantes para alcançar um poder estatístico de 80% para detectar uma redução de 20% no risco relativo do desfecho primário (eventos cardiovasculares maiores) em cada um dos grupos da dieta mediterrânea em 4 anos. Posteriormente, devido a taxas menores de eventos cardiovasculares do que o previsto, o tamanho da amostra foi recalculado para 7.447 participantes, considerando um seguimento estendido para 6 anos e uma taxa de eventos no grupo controle reduzida para 8,8%, comparada a uma taxa projetada de 6,6% nos grupos da dieta mediterrânea.

População:

• Pacientes com alto risco cardiovascular, porém sem doença cardiovascular incluídos entre 2003 e 2009.

Critérios de Inclusão:

• Homens de 55 a 80 anos de idade e mulheres de 60 a 80 anos de idade, sem doença cardiovascular na inscrição inicial, que tivessem Diabetes Mellitus Tipo 2 ou pelo menos três dos seguintes fatores de risco maiores: 

  • Tabagismo

  • Hipertensão arterial

  • Níveis elevados de LDL 

  • Níveis baixos de HDL 

  • Sobrepeso ou obesidade

  • História familiar de doença arterial coronariana prematura. 

Critérios de Exclusão:

• Histórico de doença cardiovascular previamente documentada, incluindo doença arterial coronariana, acidente vascular encefálico ou doença arterial periférica com sintomas de claudicação intermitente

• Condição médica grave que pudesse prejudicar a capacidade do indivíduo de participar de um estudo de intervenção nutricional (exemplo: doença digestiva com intolerância a gorduras, malignidade avançada, ou doença maior neurológica, psiquiátrica ou endócrina)

• Imunodeficiência ou status de HIV positivo

• Uso ilegal de drogas, alcoolismo crônico ou uso problemático do álcool

• IMC > 40 mg/m²

• Baixa probabilidade de mudar hábitos dietéticos de acordo com o modelo de estágios de mudança de Prochaska e DiClemente 

• História de alergia alimentar ou hipersensibilidade a qualquer dos componentes do azeite de oliva ou nozes

• Pacientes com infecção ou inflamação agudas (apenas aceitos no estudo após 3 meses da resolução do quadro)

Intervenção:

• Grupo DME: dieta mediterrânea suplementada com azeite de oliva extra virgem (≥4 colheres de sopa/dia), fornecido gratuitamente.

• Grupo DMN: dieta mediterrânea suplementada com nozes (30 g/dia: 15 g de nozes, 7,5 g de amêndoas e 7,5 g de avelãs), fornecido gratuitamente.

Controle:

• Grupo DC: dieta de baixa gordura, com aconselhamento para reduzir a ingestão total de gorduras.

Desfechos:

• Primário: ocorrência de um evento cardiovascular maior (MACE), um composto de infarto do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico (AVE) e morte de causa cardiovascular.

• Secundário: ocorrência isolada de AVE, IAM, morte por causas cardiovasculares ou mortes por qualquer causa. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo DME (N = 2543) X Grupo DMN (N = 2454) X Grupo DC (N = 2450): 

• Sexo feminino (%): 58,7 X 54,0 X 59,7

• Raça ou grupo étnico (%):

  • Brancos, Europa: 97,1 X 97,4 X 96,9

  • Hispânicos, Américas Central/Sul: 1,4 X 1,2 X 1,6

  • Outros: 1,5 X 1,4 X 1,5

• Status de tabagismo (%):

  • Nunca fumou: 61,8 X 59,7 X 62,3

  • Ex-tabagista: 24,3 X 25,8 X 23,8

  • Fumante atual: 13,9 X 14,5 X 13,8

• Hipertensão arterial (%): 82,1 X 82,5 X 83,7

• Diabetes mellitus tipo 2 (%): 50,4 X 46,6 X 48,5

• Dislipidemia (%): 71,6 X 73,3 X 72,0

• História familiar de doença coronariana prematura (%): 22,7 X 21,7 X 22,9

• Uso de medicações (%):

  • Inibidores da ECA: 48,6 X 49,8 X 49,6

  • Diuréticos: 21,0 X 19,4 X 22,9

  • Outros agentes anti-hipertensivos: 28,5 X 28,9 X 30,9

  • Estatinas: 40,9 X 39,3 X 40,1

  • Outros agentes hipolipemiantes: 4,8 X 5,9 X 5,1

  • Insulina: 4,9 X 5,1 X 5,5

  • Agentes hipoglicemiantes orais: 30,2 X 27,7 X 30,9

  • Terapia antiplaquetária: 18,7 X 20,0 X 20,9

  • Terapia de reposição hormonal (apenas mulheres): 2,8 X 2,6 X 2,7

Resultados:

• O uso de uma dieta mediterrânea suplementada reduziu a incidência de eventos cardiovasculares maiores (desfecho primário) em comparação à dieta controle. No grupo DME, 3,8% dos participantes apresentaram eventos, no grupo DMN 3,4%, e no grupo DC 4,4% (HR para DME vs. DC: 0,69 [IC 95% 0,53–0,91], HR para DMN vs. DC: 0,72 [IC 95% 0,54–0,95]).

• A dieta mediterrânea com suplementação foi associada a menores taxas de AVC isolado em comparação à dieta controle. No grupo DME, ocorreram 1,3% de eventos, no grupo DMN 1,1%, e no grupo DC 1,7% (HR para DME vs. DC: 0,75 [IC 95% 0,50–1,10], HR para DMN vs. DC: 0,65 [IC 95% 0,43–0,98]).

• As taxas de infarto do miocárdio foram semelhantes entre os grupos, sem diferença significativa. Os eventos ocorreram em 0,9% no grupo DME, 0,8% no grupo DMN e 0,8% no grupo DC (HR não reportado).

• A mortalidade por causas cardiovasculares foi ligeiramente menor nos grupos de dieta mediterrânea suplementada. Os óbitos ocorreram em 1,6% no grupo DME, 1,4% no grupo DMN e 1,8% no grupo DC (HR para DME vs. DC: 0,89 [IC 95% 0,62–1,28], HR para DMN vs. DC: 0,80 [IC 95% 0,54–1,18]).

• Seguimento mediano de 4,8 anos​.

Conclusões:

• A adoção de uma dieta mediterrânea suplementada com azeite de oliva extravirgem ou nozes, por aproximadamente 5 anos, reduziu significativamente a incidência de eventos cardiovasculares maiores em comparação com uma dieta de baixa gordura, em indivíduos com alto risco cardiovascular.

Pontos Fortes:

• Estudo com poder amostral satisfatório. 

• Grupos homogêneos, permitindo comparação satisfatória. 

• Estratégias eficazes de monitoramento da adesão às dietas, com uso de biomarcadores específicos (hidroxitirosol urinário e ácido alfalinolênico plasmático) e visitas frequentes.

• Reanálise com métodos rigorosos ajustou para as falhas de randomização, utilizando 30 covariáveis para balanceamento. Os resultados permaneceram consistentes com os originais.

Pontos Fracos:

• População majoritariamente branca e europeia, limitando a generalização para outras etnias.

• Resultados restritos a indivíduos de alto risco cardiovascular, sem extrapolação para populações de menor risco.

• O protocolo para o grupo controle foi mudado na metade do estudo, com a realização de maior número de visitas de apoio a este grupo. A intensidade mais baixa de intervenção nutricional neste grupo nos primeiros anos de estudo pode ter enviesado o estudo em direção a um benefício dos dois grupos de dieta mediterrânea, uma vez que estes grupos receberam uma intervenção mais intensiva durante este período.

• As diferenças nos padrões alimentares entre os grupos, medidas pelo questionário de frequência alimentar, foram pequenas, provavelmente porque os participantes do estudo eram majoritariamente europeus. Isso levanta dúvidas sobre a aplicabilidade dos resultados em populações de alto risco com padrões alimentares diferentes, como a brasileira, onde o consumo de alimentos processados, ultraprocessados e frituras é mais comum, e a dieta mediterrânea não faz parte da cultura alimentar predominante.