Residente Colaborador:

 Lucas Barone da Rocha

Pergunta:

• A descontinuação da terapia imunossupressora de manutenção após 2-3 anos em pacientes com nefrite lúpica é não inferior à sua continuidade por mais dois anos?

Background:

• A nefrite lúpica proliferativa é uma complicação grave do lúpus eritematoso sistêmico, tratada inicialmente com terapia imunossupressora de indução, seguida de terapia de manutenção para prevenir recidivas. A duração ideal da terapia de manutenção é desconhecida, mas prolongá-la pode aumentar o risco de efeitos adversos. O estudo WIN-Lupus foi realizado para avaliar a possibilidade de descontinuação da terapia imunossupressora após 2-3 anos de manutenção em pacientes com nefrite lúpica proliferativa em remissão.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade

• Multicêntrico (28 centros na França)

• Não cego

• Randomização 1:1 em 2 grupos: continuidade da terapia imunossupressora de manutenção versus suspensão de terapia imunossupressora de manutenção

• A não inferioridade da descontinuação da terapia imunossupressora (IST) em relação à sua continuação seria confirmada se o limite inferior do IC 95% para a diferença entre os grupos fosse inferior a 15% no desfecho primário. Com um nível de significância de 5%, poder estatístico de 80% e uma taxa de perda de seguimento de 10%, seriam necessários 100 pacientes por grupo, totalizando 200 pacientes.

População:

• Adultos com nefrite lúpica proliferativa em remissão após tratamento de indução incluídos entre 2011 a 2016

Critérios de Inclusão:

• 18 anos de idade ou mais. 

• Atender a pelo menos 4/11 critérios de classificação de LES do Colégio Americano de Reumatologia (ACR)

• Primeiro surto ou recidiva de LN proliferativo comprovado por biópsia (de acordo com a classificação feita em 2003 pelas Sociedade Internacional de Nefrologia e Sociedade de Patologia Renal) 

• Tratamento de indução com corticosteroides em altas doses e ciclofosfamida intravenosa ou micofenolato de mofetila, IST de manutenção atual com azatioprina (≥ 50 mg/dia) ou micofenolato de mofetila (≥ 1000 mg/dia ou micofenolato de sódio ≥ 720 mg/dia) por pelo menos 2 anos e no máximo 3 anos

• Paciente em remissão renal completa (proteinúria ≤ 0,2 g/dia) ou parcial (proteinúria ≤ 0,5 g/dia ou estável e considerada relacionada a dano crônico), com sedimento urinário inativo e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) normal (> 90 mL/ min/1,73 m²) ou estável (sem redução > 10%), conforme definido nos critérios de consenso europeus de 2009, nos últimos 12 meses.

• Tratamento atual com hidroxicloroquina por 2 meses

• Dose diária atual de prednisona ≤10mg/dia

• Contracepção eficaz em mulheres em idade fértil

Critérios de Exclusão:

• TFG, estimada pela equação do estudo Modification of Diet in Renal Disease, menor que 30mL/min/1,73m²

• Gravidez, lactação, paciente desejando engravidar nos próximos 2 anos 

• Surto extrarrenal recente de LES (nos últimos 6 meses) que exigiu um aumento nos corticosteroides para >20 mg/dia por pelo menos 7 dias

Intervenção:

• Descontinuação da terapia imunossupressora: o medicamento foi gradualmente retirado ao longo de 3 meses.

Controle:

• Continuação da terapia imunossupressora: o regime foi mantido conforme prescrito.

Desfechos:

• Primário: taxa de recidiva de nefrite lúpica proliferativa após 24 meses. A recidiva renal suspeita envolveu uma biópsia renal para confirmar ou excluir a recidiva de nefrite lúpica proliferativa

• Secundários: taxa de recidiva de lúpus grave (renal ou extrarrenal), eventos adversos, função renal 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Continuação terapia (N=40) x Descontinuação (N=44) 

  • Idade (anos): 37,5 (±14,0) x 36,7 (±13,2)

  • Sexo feminino (%): 82,5% x 86,4%

  • Duração do LES (anos): 9,7 (±6,5) x 7,6 (±5,5)

  • Síndrome Antifosfolípide (%): 12,5% x 13,6%

  • Obesidade (%): 12,5% x 13,6%

  • Terapia de Indução:

• Ciclofosfamida (N): 65% (26/40) x 54,5% (24/44)

• Micofenolato de Mofetila (N): 35% (14/40) x 45,5% (20/44)

  • Terapia Imunossupressora de Manutenção:

• Duração (anos): 2,8 (±0,9) x 2,8 (±0,9)

• Micofenolato de Mofetila (%): 75% (30/40) x 81,8% (36/44)

• Azatioprina (%): 25% (10/40) x 18,2% (8/44)

  • Doses Prescritas (mg/dia):

• Micofenolato de Mofetila (mg/dia): 1633 (±571) x 1364 (±684)

• Azatioprina (mg/dia): 82,5 (±29,8) x 81,2 (±29,9)

• Corticoesteroides (mg/dia): 4,3 (±2,5) x 4,3 (±3,5)

• Hidroxicloroquina (ng/mL): 861 (±194) x 834 (±133)

  • Taxa de Filtração Glomerular Estimada (mL/min/1,73m²): 101,6 (±28,0) x 94,9 (±25,8)

  • SLEDAI: 2,2 (±1,5) x 1,6 (±1,2)

Resultados:

• Em 24 meses, a recorrência de nefrite lúpica ocorreu em 12,5% dos pacientes no grupo “manutenção” e em 27,3% no grupo suspensão  (p=0,710, diferença (IC 95%): 14,8 (-1,9 a 31,5) tanto na análise por protocolo (PP) quanto na análise por intenção de tratar (ITT). Portanto, a não inferioridade da descontinuação do da terapia imunossupressora de manutenção após 2‒3 anos não foi demonstrada.

• Apesar da falha em obter não-inferioridade (desfecho primário), a continuação da terapia imunossupressora não foi significativamente superior à descontinuação em termos de recidiva de nefrite lúpica proliferativa (p=0,092).

• Nenhum paciente desenvolveu insuficiência renal e apenas dois pacientes, com descontinuação da terapia de manutenção, apresentaram aumento na creatinina sérica ≥50%.

• Não houve diferenças significativas nos eventos adversos entre os dois grupos.

Conclusões:

• A descontinuação da terapia imunossupressora não demonstrou não inferioridade em comparação com sua continuidade.

Pontos Fortes:

• Este é o primeiro estudo randomizado controlado a comparar a interrupção versus continuação da terapia imunossupressora em nefrite lúpica proliferativa, oferecendo evidências importantes para guiar a prática clínica.

• A inclusão de um protocolo robusto de acompanhamento e avaliação da função renal, crises de LES e efeitos adversos fortalece a confiabilidade dos dados.

• Desfecho primário (recidiva renal) claramente definido e confirmado por biópsia renal.

Pontos Fracos:

• O estudo foi interrompido antes de atingir o número esperado de 200 pacientes, o que pode ter reduzido o poder estatístico para detectar diferenças significativas.

O seguimento de 2 anos pode ser insuficiente para avaliar totalmente os efeitos a longo prazo da interrupção da terapia imunossupressora, já que recidivas renais podem ocorrer anos após a interrupção.