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    Desfechos Cardiovasculares em Pacientes com Diabetes Tipo 2 em Uso de Semaglutida Oral

    03 de dezembro de 2024

    6 minutos de leitura

    Residente Colaborador:

    Isabela Fassbender 

    Pergunta:

    • O uso de semaglutida oral é não-inferior ao placebo em aumentar o risco cardiovascular em pacientes com Diabetes Tipo 2?

    Background:

    • A doença cardiovascular é a principal causa de morte em pacientes com diabetes tipo 2, sendo a exclusão de risco cardiovascular excessivo um requisito regulatório para novas terapias. Os agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como semaglutida, liraglutida e dulaglutida, promovem controle glicêmico eficaz, perda de peso e têm baixo risco de hipoglicemia, com segurança cardiovascular comprovada e, em alguns casos, benefícios adicionais. No estudo SUSTAIN-6, a semaglutida subcutânea reduziu em 26% o risco cardiovascular. Todos os agonistas de GLP-1 atualmente aprovados são administrados por via subcutânea, mas a semaglutida oral foi desenvolvida em forma de comprimido diário, o que pode facilitar o início da terapia e reduzir preocupações com as injeções. O estudo PIONEER 6 visa confirmar a segurança cardiovascular da semaglutida oral em pacientes com diabetes tipo 2.

    Desenho do Estudo:

    • Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade

    • Multicêntrico (214 locais, em 21 países);

    • Duplo cego, controlado por placebo;

    • Orientado por eventos, em uma análise de tempo até o evento;

    • Randomização 1:1, estratificado de acordo com a evidência de doença cardiovascular estabelecida, doença renal crônica, ou apenas fatores de risco cardiovascular;

    • O cálculo da amostra foi dirigido pelo número de eventos, sendo estimado que pelo menos 122 eventos seriam necessários para excluir um aumento de 80% no risco cardiovascular com semaglutida oral em relação ao placebo com uma margem de não-inferioridade de 1,8 para o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a razão de riscos.

    • Financiado pela indústria (Novo Nordisk).

    População:

    • Pacientes com 50 anos ou mais e DM 2 com alto risco cardiovascular recrutados em 2017 

    Critérios de Inclusão:

    • Pacientes diabéticos com 50 anos ou mais, com doença cardiovascular estabelecida ou doença renal crônica.

    • Pacientes diabético com 60 anos ou mais, com fatores de risco cardiovasculares.

    Critérios de Exclusão:

    • Tratamento com qualquer agonista da GLP-1, inibidor da dipeptidil-peptidase 4 ou pramlintida dentro de 90 dias antes da triagem;

    • Insuficiência cardíaca classe NYHA (New York Heart Association) IV; 

    • Revascularização planejada das artérias coronárias, carótidas ou periféricas;

    • Infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico ou hospitalização por angina instável, ou ataque isquêmico transitório dentro de 60 dias antes da triagem;

    • Hemodiálise contínua ou intermitente, diálise peritoneal ou insuficiência renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73m²);

    • Retinopatia proliferativa ou maculopatia em tratamento ativo. 

    Intervenção:

    • Uso de semaglutida via oral, uma vez ao dia, em jejum.

      • Esquema de escalonamento de dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais, até atingir a dose máxima diária de 14 mg. 

    Controle:

    • Placebo via oral, uma vez ao dia, em jejum.

    Outros Tratamentos:

    • Tratamento medicamentoso padrão para DM2.

    Desfechos:

    • Primário: tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de um evento adverso cardiovascular grave.

      • Evento cardiovascular grave: morte por causas cardiovasculares (incluindo morte de causa indeterminada), infarto do miocárdio (IAM) não fatal ou acidente vascular encefálico (AVE) não fatal. 

    • Secundários: tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de um desfecho cardiovascular composto expandido, que incluiu os mesmos eventos do desfecho primário, além de angina instável que requer hospitalização ou hospitalização por insuficiência cardíaca; desfecho composto de morte por qualquer causa, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular encefálico não fatal; e os componentes individuais desses desfechos compostos. Desfechos de eficácia: alteração nos níveis de hemoglobina glicada, peso corporal e lipídios.

    Características dos Pacientes:

     

    Masculino (68.4% Masculino)Feminino (31.6% Feminino)
    Masculino
    Feminino

     

    • Semaglutida oral (N = 1591) X Placebo (N = 1592)

    • Idade(anos): 66 x 66 

    • Sexo feminino(%): 31,9% x 31,4%

    • Peso corporal(kg): 91,0 x 90,8 

    • IMC (kg/m2): 32,3 x 32,3

    • Duração do DM tipo 2(anos): 14,7 x 15,1 

    • Hemoglobina glicada:  8,2% x 8,2%

    • Tabagismo atual (%): 11,6 x 10,4

    Resultados:

    • Samaglutida oral foi não-inferior ao placebo para eventos adversos cardiovasculares graves

     

    
    

     

    • O desfecho primário ocorreu em 3,8% no grupo semaglutida oral e em 4,8% no grupo placebo, com uma estimativa pontual correspondente a uma diferença de risco de 21% (HR 0,79; IC 95%: 0,57 – 1,11; p < 0,001 para não inferioridade - o intervalo de confiança não cruzou a margem de não-inferioridade estabelecida de 1,8, descartando um excesso de 80% no risco cardiovascular). 

    • O desfecho cardiovascular estendido e o desfecho composto por morte por qualquer causa, IAM não fatal ou AVE não fatal foram semelhantes entre os grupos. 

    • Dentre os componentes individuais do desfecho primário, morte por causas cardiovasculares ocorreu em 0,9% do grupo semaglutida oral e em 1,9% no grupo placebo; IAM não-fatal, 2,3% no grupo semaglutida oral e 1,9% no grupo placebo; AVE não-fatal, 0,8% no grupo semaglutida oral e 1,0% no grupo placebo.

    • No grupo em uso de semaglutida oral, houve maior redução de HbA1c  (-1,0 versus -0,3%) e do peso corporal (-4,2 kg versus -0,8 kg). A pressão sistólica, os níveis de LDL e triglicerídeos foram menores no grupo semaglutida oral.  

    • Mais pacientes interromperam permanentemente a semaglutida oral (11,6%) do que o placebo (6,5%). Principalmente por eventos adversos gastrintestinais, que ocorreram em 6,8% do grupo semaglutida oral e em 1,6% do grupo placebo. 

    Conclusões:

    • O uso de semaglutida oral foi não-inferior ao placebo em aumentar o risco cardiovascular em pacientes com Diabetes Tipo 2.  

    Pontos Fortes:

    • O estudo apresentou um poder amostral satisfatório, superior a 90%.

    • Observou-se homogeneidade entre os grupos de intervenção e controle, com características semelhantes em ambos os grupos na linha de base. 

    • A adesão à intervenção foi alta, com 84,7% dos pacientes tendo completado o estudo utilizando a medicação e 90,1% utilizando o placebo. 

    Pontos Fracos:

    • Desequilíbrio entre homens e mulheres na amostra.

    • Trata-se de um estudo dirigido por evento, com duração menor do que os estudos anteriores (apenas 16 meses), o que resultou em um número reduzido de eventos. 

    • O estudo foi desenhado para demonstrar a não-inferioridade, e não a superioridade, o que limita a interpretação de alguns resultados positivos observados.

    • A utilização de placebo, em vez de outra terapia antidiabética como grupo controle, pode interferir nas diferenças encontradas no risco cardiovascular, uma vez que o tratamento do diabete reduz, de maneira bem estabelecida, o risco cardiovascular.

    • O patrocinador (Novo Nordisk) foi responsável pelo planejamento do estudo, pela condução do ensaio, pela coleta de dados e pela análise dos resultados.


    Autor do conteúdo

    Melanie Rodacki


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/desfechos-cardiovasculares-em-pacientes-com-diabetes-tipo-2-em-uso-de-semaglutida-oral


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