Desfechos Cardiovasculares em Pacientes com Diabetes Tipo 2 em Uso de Semaglutida Oral
03 de dezembro de 2024
6 minutos de leitura
Isabela Fassbender
O uso de semaglutida oral é não-inferior ao placebo em aumentar o risco cardiovascular em pacientes com Diabetes Tipo 2?
A doença cardiovascular é a principal causa de morte em pacientes com diabetes tipo 2, sendo a exclusão de risco cardiovascular excessivo um requisito regulatório para novas terapias. Os agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como semaglutida, liraglutida e dulaglutida, promovem controle glicêmico eficaz, perda de peso e têm baixo risco de hipoglicemia, com segurança cardiovascular comprovada e, em alguns casos, benefícios adicionais. No estudo SUSTAIN-6, a semaglutida subcutânea reduziu em 26% o risco cardiovascular. Todos os agonistas de GLP-1 atualmente aprovados são administrados por via subcutânea, mas a semaglutida oral foi desenvolvida em forma de comprimido diário, o que pode facilitar o início da terapia e reduzir preocupações com as injeções. O estudo PIONEER 6 visa confirmar a segurança cardiovascular da semaglutida oral em pacientes com diabetes tipo 2.
Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade
Multicêntrico (214 locais, em 21 países);
Duplo cego, controlado por placebo;
Orientado por eventos, em uma análise de tempo até o evento;
Randomização 1:1, estratificado de acordo com a evidência de doença cardiovascular estabelecida, doença renal crônica, ou apenas fatores de risco cardiovascular;
O cálculo da amostra foi dirigido pelo número de eventos, sendo estimado que pelo menos 122 eventos seriam necessários para excluir um aumento de 80% no risco cardiovascular com semaglutida oral em relação ao placebo com uma margem de não-inferioridade de 1,8 para o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a razão de riscos.
Financiado pela indústria (Novo Nordisk).
Pacientes com 50 anos ou mais e DM 2 com alto risco cardiovascular recrutados em 2017
Pacientes diabéticos com 50 anos ou mais, com doença cardiovascular estabelecida ou doença renal crônica.
Pacientes diabético com 60 anos ou mais, com fatores de risco cardiovasculares.
Tratamento com qualquer agonista da GLP-1, inibidor da dipeptidil-peptidase 4 ou pramlintida dentro de 90 dias antes da triagem;
Insuficiência cardíaca classe NYHA (New York Heart Association) IV;
Revascularização planejada das artérias coronárias, carótidas ou periféricas;
Infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico ou hospitalização por angina instável, ou ataque isquêmico transitório dentro de 60 dias antes da triagem;
Hemodiálise contínua ou intermitente, diálise peritoneal ou insuficiência renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73m²);
Retinopatia proliferativa ou maculopatia em tratamento ativo.
Uso de semaglutida via oral, uma vez ao dia, em jejum.
Esquema de escalonamento de dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais, até atingir a dose máxima diária de 14 mg.
Placebo via oral, uma vez ao dia, em jejum.
Tratamento medicamentoso padrão para DM2.
Primário: tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de um evento adverso cardiovascular grave.
Evento cardiovascular grave: morte por causas cardiovasculares (incluindo morte de causa indeterminada), infarto do miocárdio (IAM) não fatal ou acidente vascular encefálico (AVE) não fatal.
Secundários: tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de um desfecho cardiovascular composto expandido, que incluiu os mesmos eventos do desfecho primário, além de angina instável que requer hospitalização ou hospitalização por insuficiência cardíaca; desfecho composto de morte por qualquer causa, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular encefálico não fatal; e os componentes individuais desses desfechos compostos. Desfechos de eficácia: alteração nos níveis de hemoglobina glicada, peso corporal e lipídios.
MasculinoFeminino
Semaglutida oral (N = 1591) X Placebo (N = 1592)
Idade(anos): 66 x 66
Sexo feminino(%): 31,9% x 31,4%
Peso corporal(kg): 91,0 x 90,8
IMC (kg/m2): 32,3 x 32,3
Duração do DM tipo 2(anos): 14,7 x 15,1
Hemoglobina glicada: 8,2% x 8,2%
Tabagismo atual (%): 11,6 x 10,4
Samaglutida oral foi não-inferior ao placebo para eventos adversos cardiovasculares graves.
O desfecho primário ocorreu em 3,8% no grupo semaglutida oral e em 4,8% no grupo placebo, com uma estimativa pontual correspondente a uma diferença de risco de 21% (HR 0,79; IC 95%: 0,57 – 1,11; p < 0,001 para não inferioridade - o intervalo de confiança não cruzou a margem de não-inferioridade estabelecida de 1,8, descartando um excesso de 80% no risco cardiovascular).
O desfecho cardiovascular estendido e o desfecho composto por morte por qualquer causa, IAM não fatal ou AVE não fatal foram semelhantes entre os grupos.
Dentre os componentes individuais do desfecho primário, morte por causas cardiovasculares ocorreu em 0,9% do grupo semaglutida oral e em 1,9% no grupo placebo; IAM não-fatal, 2,3% no grupo semaglutida oral e 1,9% no grupo placebo; AVE não-fatal, 0,8% no grupo semaglutida oral e 1,0% no grupo placebo.
No grupo em uso de semaglutida oral, houve maior redução de HbA1c (-1,0 versus -0,3%) e do peso corporal (-4,2 kg versus -0,8 kg). A pressão sistólica, os níveis de LDL e triglicerídeos foram menores no grupo semaglutida oral.
Mais pacientes interromperam permanentemente a semaglutida oral (11,6%) do que o placebo (6,5%). Principalmente por eventos adversos gastrintestinais, que ocorreram em 6,8% do grupo semaglutida oral e em 1,6% do grupo placebo.
O uso de semaglutida oral foi não-inferior ao placebo em aumentar o risco cardiovascular em pacientes com Diabetes Tipo 2.
O estudo apresentou um poder amostral satisfatório, superior a 90%.
Observou-se homogeneidade entre os grupos de intervenção e controle, com características semelhantes em ambos os grupos na linha de base.
A adesão à intervenção foi alta, com 84,7% dos pacientes tendo completado o estudo utilizando a medicação e 90,1% utilizando o placebo.
Desequilíbrio entre homens e mulheres na amostra.
Trata-se de um estudo dirigido por evento, com duração menor do que os estudos anteriores (apenas 16 meses), o que resultou em um número reduzido de eventos.
O estudo foi desenhado para demonstrar a não-inferioridade, e não a superioridade, o que limita a interpretação de alguns resultados positivos observados.
A utilização de placebo, em vez de outra terapia antidiabética como grupo controle, pode interferir nas diferenças encontradas no risco cardiovascular, uma vez que o tratamento do diabete reduz, de maneira bem estabelecida, o risco cardiovascular.
O patrocinador (Novo Nordisk) foi responsável pelo planejamento do estudo, pela condução do ensaio, pela coleta de dados e pela análise dos resultados.
Autor do conteúdo
Melanie Rodacki
Referências
Públicação Oficial
https://app.doctodoc.com.br/conteudos/desfechos-cardiovasculares-em-pacientes-com-diabetes-tipo-2-em-uso-de-semaglutida-oral
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