Residente Colaborador:

Isabela Fassbender 

Pergunta:

• O uso de semaglutida oral é não-inferior ao placebo em aumentar o risco cardiovascular em pacientes com Diabetes Tipo 2?

Background:

• A doença cardiovascular é a principal causa de morte em pacientes com diabetes tipo 2, sendo a exclusão de risco cardiovascular excessivo um requisito regulatório para novas terapias. Os agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como semaglutida, liraglutida e dulaglutida, promovem controle glicêmico eficaz, perda de peso e têm baixo risco de hipoglicemia, com segurança cardiovascular comprovada e, em alguns casos, benefícios adicionais. No estudo SUSTAIN-6, a semaglutida subcutânea reduziu em 26% o risco cardiovascular. Todos os agonistas de GLP-1 atualmente aprovados são administrados por via subcutânea, mas a semaglutida oral foi desenvolvida em forma de comprimido diário, o que pode facilitar o início da terapia e reduzir preocupações com as injeções. O estudo PIONEER 6 visa confirmar a segurança cardiovascular da semaglutida oral em pacientes com diabetes tipo 2.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade

• Multicêntrico (214 locais, em 21 países);

• Duplo cego, controlado por placebo;

• Orientado por eventos, em uma análise de tempo até o evento;

• Randomização 1:1, estratificado de acordo com a evidência de doença cardiovascular estabelecida, doença renal crônica, ou apenas fatores de risco cardiovascular;

• O cálculo da amostra foi dirigido pelo número de eventos, sendo estimado que pelo menos 122 eventos seriam necessários para excluir um aumento de 80% no risco cardiovascular com semaglutida oral em relação ao placebo com uma margem de não-inferioridade de 1,8 para o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a razão de riscos.

• Financiado pela indústria (Novo Nordisk).

População:

• Pacientes com 50 anos ou mais e DM 2 com alto risco cardiovascular recrutados em 2017 

Critérios de Inclusão:

• Pacientes diabéticos com 50 anos ou mais, com doença cardiovascular estabelecida ou doença renal crônica.

• Pacientes diabético com 60 anos ou mais, com fatores de risco cardiovasculares.

Critérios de Exclusão:

• Tratamento com qualquer agonista da GLP-1, inibidor da dipeptidil-peptidase 4 ou pramlintida dentro de 90 dias antes da triagem;

• Insuficiência cardíaca classe NYHA (New York Heart Association) IV; 

• Revascularização planejada das artérias coronárias, carótidas ou periféricas;

• Infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico ou hospitalização por angina instável, ou ataque isquêmico transitório dentro de 60 dias antes da triagem;

• Hemodiálise contínua ou intermitente, diálise peritoneal ou insuficiência renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73m²);

• Retinopatia proliferativa ou maculopatia em tratamento ativo. 

Intervenção:

• Uso de semaglutida via oral, uma vez ao dia, em jejum.

  • Esquema de escalonamento de dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais, até atingir a dose máxima diária de 14 mg. 

Controle:

• Placebo via oral, uma vez ao dia, em jejum.

Outros Tratamentos:

• Tratamento medicamentoso padrão para DM2.

Desfechos:

• Primário: tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de um evento adverso cardiovascular grave.

  • Evento cardiovascular grave: morte por causas cardiovasculares (incluindo morte de causa indeterminada), infarto do miocárdio (IAM) não fatal ou acidente vascular encefálico (AVE) não fatal. 

• Secundários: tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de um desfecho cardiovascular composto expandido, que incluiu os mesmos eventos do desfecho primário, além de angina instável que requer hospitalização ou hospitalização por insuficiência cardíaca; desfecho composto de morte por qualquer causa, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular encefálico não fatal; e os componentes individuais desses desfechos compostos. Desfechos de eficácia: alteração nos níveis de hemoglobina glicada, peso corporal e lipídios.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Semaglutida oral (N = 1591) X Placebo (N = 1592)

• Idade(anos): 66 x 66 

• Sexo feminino(%): 31,9% x 31,4%

• Peso corporal(kg): 91,0 x 90,8 

• IMC (kg/m²): 32,3 x 32,3

• Duração do DM tipo 2(anos): 14,7 x 15,1 

• Hemoglobina glicada:  8,2% x 8,2%

• Tabagismo atual (%): 11,6 x 10,4

Resultados:

• Samaglutida oral foi não-inferior ao placebo para eventos adversos cardiovasculares graves. 

 

 

• O desfecho primário ocorreu em 3,8% no grupo semaglutida oral e em 4,8% no grupo placebo, com uma estimativa pontual correspondente a uma diferença de risco de 21% (HR 0,79; IC 95%: 0,57 – 1,11; p < 0,001 para não inferioridade - o intervalo de confiança não cruzou a margem de não-inferioridade estabelecida de 1,8, descartando um excesso de 80% no risco cardiovascular). 

• O desfecho cardiovascular estendido e o desfecho composto por morte por qualquer causa, IAM não fatal ou AVE não fatal foram semelhantes entre os grupos. 

• Dentre os componentes individuais do desfecho primário, morte por causas cardiovasculares ocorreu em 0,9% do grupo semaglutida oral e em 1,9% no grupo placebo; IAM não-fatal, 2,3% no grupo semaglutida oral e 1,9% no grupo placebo; AVE não-fatal, 0,8% no grupo semaglutida oral e 1,0% no grupo placebo.

• No grupo em uso de semaglutida oral, houve maior redução de HbA1c  (-1,0 versus -0,3%) e do peso corporal (-4,2 kg versus -0,8 kg). A pressão sistólica, os níveis de LDL e triglicerídeos foram menores no grupo semaglutida oral.  

• Mais pacientes interromperam permanentemente a semaglutida oral (11,6%) do que o placebo (6,5%). Principalmente por eventos adversos gastrintestinais, que ocorreram em 6,8% do grupo semaglutida oral e em 1,6% do grupo placebo. 

Conclusões:

• O uso de semaglutida oral foi não-inferior ao placebo em aumentar o risco cardiovascular em pacientes com Diabetes Tipo 2.  

Pontos Fortes:

• O estudo apresentou um poder amostral satisfatório, superior a 90%.

• Observou-se homogeneidade entre os grupos de intervenção e controle, com características semelhantes em ambos os grupos na linha de base. 

• A adesão à intervenção foi alta, com 84,7% dos pacientes tendo completado o estudo utilizando a medicação e 90,1% utilizando o placebo. 

Pontos Fracos:

• Desequilíbrio entre homens e mulheres na amostra.

• Trata-se de um estudo dirigido por evento, com duração menor do que os estudos anteriores (apenas 16 meses), o que resultou em um número reduzido de eventos. 

• O estudo foi desenhado para demonstrar a não-inferioridade, e não a superioridade, o que limita a interpretação de alguns resultados positivos observados.

• A utilização de placebo, em vez de outra terapia antidiabética como grupo controle, pode interferir nas diferenças encontradas no risco cardiovascular, uma vez que o tratamento do diabete reduz, de maneira bem estabelecida, o risco cardiovascular.

• O patrocinador (Novo Nordisk) foi responsável pelo planejamento do estudo, pela condução do ensaio, pela coleta de dados e pela análise dos resultados.