Pergunta:

• O tratamento com denosumabe reduz fraturas em pacientes com osteoporose pós-menopausa?

Background:

• A osteoporose aumenta o risco de fraturas, impactando a qualidade de vida e elevando a morbidade. O denosumabe é um anticorpo monoclonal que inibe o ligante do receptor ativador de fator nuclear-kB (RANKL), impedindo a ação de osteoclastos, o que reduz a reabsorção óssea e aumenta a densidade mineral óssea (DMO). Porém sua ação em redução de fratura ainda era incerta. Neste contexto, o estudo FREEDOM foi o estudo pivotal de denosumabe que avaliou a eficácia na redução do risco de fraturas em mulheres com osteoporose na pós-menopausa. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Randomização estratificada por idade

• Multicêntrico

• Duplo cego

• O estudo teve poder de 99% para detectar redução de 45% na incidência de nova fratura vertebral e 40% de fratura não-vertebral, e poder de 91% para detectar redução de 40% no risco de fratura de quadril

População:

• Pacientes com osteoporose pós-menopausa

Critérios de Inclusão:

• Mulheres entre 60-90 anos

• T-score menor que -2,5 em sítio lombar ou femoral

Critérios de Exclusão:

• Uso de teriparatide, bisfosfonatos, corticoide, terapia de reposição hormonal, tibolona, calcitonina, calcitriol

• T-score menor que -4,0

• 1 fratura vertebral severa ou 2 ou mais fraturas vertebrais em grau moderado

• Vitamina D menor que 12 ng/mL

Intervenção:

• Denosumab 60 mg, administrado por via subcutânea a cada 6 meses durante 3 anos

Controle:

• Placebo, administrado por via subcutânea a cada 6 meses durante 3 anos

Outros Tratamentos e Definições:

• Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio (1000 mg ao dia) e de vitamina D (400-800 UI ao dia).

Desfechos:

• Primário: incidência de novas fraturas vertebrais ao final de 36 meses

• Secundários: tempo até primeira fratura não vertebral e de quadril, mudança de DMO nos sítios vertebrais e quadril, mudança de biomarcadores (CTX e P1NP) e efeitos adversos

Características dos Pacientes:

• Total = 7808 pacientes 

• Grupo Denosumabe (N=3902) x Grupo Placebo (N=3906):

  • Idade (anos): 72,3 x 72,3

  • IMC: 26 x 26

  • Europeus: 79,7% x 79,5%

  • T-score lombar: -2,82 x -2,84

  • T-score fêmur total: -1,89 x -1,91

  • T-score colo de fêmur: -2,15 x -2,17

  • Fratura vertebral prévia: 23,8% x 23,4%

  • Vitamina D (ng/mL): 23,1 x 22,9

Resultados:

• Ao final de 36 meses de seguimento, a incidência de novas fraturas vertebrais foi menor no grupo denosumabe, sendo de 2,3% (86 em 3702 pacientes) no grupo denosumabe e 7,2% (264 em 3691 pacientes) no grupo placebo, representando redução no risco relativo de 68% (p<0,001)

• A incidência cumulada de fratura não-vertebral foi também significativa menor de 6,5% no grupo denosumabe vs 8% no placebo (HR 0,8, 95% IC 0,67-0,95, p=0,01)

• A incidência de fratura de quadril foi de 0,7% com denosumabe, significativamente menor que 1,2% no placebo (HR 0,6, 95% IC 0,37-0,97, p=0,04)

• Aos 36 meses, o aumento relativo de DMO no grupo denosumabe em relação ao placebo foi de +9,2% (95% IC 8,2-10,1) em sítio lombar e +6% (95% IC 5,2-6,7)

• Aos 36 meses, o CTX no grupo denosumabe era 72% menor que no placebo e o P1NP 76% menor

• Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos, sendo os mais comuns infecção e eczema; não houve casos de osteonecrose de mandíbula e fratura atípica no grupo denosumabe

Conclusões:

• O uso de denosumabe por 36 meses foi eficaz em reduzir o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril em mulheres pós-menopausa com osteoporose

Pontos Fortes:

• Desenho rigoroso, multicêntrico e internacional, com randomização e controle por placebo, o que aumenta a robustez e validade dos resultados.

• Amostra ampla, com mais de 7800 participantes, proporcionando elevado poder estatístico para detectar diferenças entre os grupos.

Pontos Fracos:

• Maioria dos participantes são brancos europeus, limitando a generalização dos resultados a outras etnias e populações com diferentes perfis de risco.

• Exclusão de participantes do sexo masculino, reduzindo a aplicabilidade dos achados para o tratamento da osteoporose em homens.

• Follow-up curto de 36 meses, possivelmente insuficiente para avaliar eventos adversos de longo prazo, como osteonecrose de mandíbula e fraturas atípicas.