Pergunta:

• O uso de Dapagliflozina em pacientes críticos resulta em melhores desfechos? 

Background:

• O uso de inibidores do cotransportador sódio/glicose 2 (SGLT-2) resulta em melhores desfechos em diversas condições renais, cardiovasculares e metabólicas. Seu uso em condições críticas tem sido testado recentemente, com resultados promissores, porém ainda não definitivos. Dentre os potenciais benefícios do uso desta classe de medicações em pacientes críticos estão a possibilidade de reduzir a disfunção endotelial, modular o tônus adrenérgico e o estresse oxidativo e exercer efeitos cardiorrenais benéficos. Apesar de alguns estudos experimentais sugerirem um potencial para tais medicações, não existem estudos randomizados avaliando os inibidores de SGLT-2 em pacientes críticos, motivo pelo qual foi conduzido o estudo DEFENDER 

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (22 UTIs no Brasil)

• Não cego

• Foi calculado que a inclusão de 500 pacientes seria suficiente para ter 85% de poder para demonstrar um valor mediano de 1,4 no win-ratio para o desfecho primário composto, com erro alfa de 5%

População:

• Pacientes críticos com disfunção orgânica incluídos entre 2022 e 2023

Critérios de inclusão:

• Idade ≥18 anos

• Admissão em UTI com expectativa de internação por pelo menos 48h

• Pelo menos uma disfunção orgânica, definida por:

  • Hipotensão ou uso de vasopressores

  • Injúria renal aguda

  • Uso cateter nasal de alto fluxo, ventilação não invasiva ou invasiva

Principais critérios de exclusão:

• Disfunção orgânica presente por mais de 24h antes da randomização

• Doença renal crônica em estágio final com necessidade de diálise

• Uso prévio de Dapagliflozina ou outros inibidores da SGLT-2

• Diabetes tipo 1 ou história de cetoacidose diabética prévia

• Admissão devido a cirurgia eletiva

Intervenção:

• Dapagliflozina via oral 10 mg ao dia + cuidado usual 

Controle:

• Cuidado usual

Outros tratamentos:

• O tratamento com Dapagliflozina era mantido por até 14 dias ou até a alta da UTI

• Em algumas situações era mandatório interromper o uso de Dapagliflozina: jejum absoluto, cetoacidose euglicêmica, > 1 episódio de hipoglicemia grave (< 50 mg/dl), início de terapia de substituição renal

• Todos os demais cuidados eram realizados conforme a rotina de cada unidade

Desfechos:

• Primário: desfecho composto hierárquico constituído de mortalidade hospitalar, início de terapia de substituição renal e duração da internação em UTI dentro dos primeiros 28 dias após a randomização

  • Para a análise do desfecho primário foi utilizado o win-ratio (cada paciente em um grupo forma pares de comparação com todos os outros pacientes no outro grupo, sendo cada desfecho avaliado em ordem de hierarquia; em caso de empate em um desfecho, segue-se para o desfecho seguinte; para o cálculo do win-ratio divide-se o número de vitórias pelo número de derrotas do grupo dapagliflozina).  

• Secundários: mortalidade hospitalar, uso de diálise, dias livres de UTI, dias livres de hospital, dias livres de vasopressor, dias livres de ventilação e dias livres de diálise.

• Segurança: elevação de transaminases (acima de 3x LSN), lesões de pele, hipoglicemia, infecção do trato urinário, infecções de corrente sanguínea, ocorrência de cetoacidose diabética. 

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• As principais características dos pacientes são apresentadas a seguir:

• Dapagliflozina (N=248) x Controle (N=259)

• Idade: 63,3 x 64,5 anos

• Sexo feminino: 44% x 49,8%

• Admissão cirúrgica: 17,3% x 15,4%

• Causa de admissão:

  • Infecção: 40,3% x 40,2%

  • Doenças cardíacas: 32,3% x 31,7%

  • Doenças neurológicas: 12,5% x 15,2%

• Uso de ventilação invasiva: 46,4% x 46,3%

• Uso de vasopressores: 51,6% x 48,3%

• Creatinina (mediana): 1,35 x 1,33 mg/dL 

Resultados:

• Dapagliflozina não melhorou os desfechos clínicos dos pacientes em UTI

• O grupo que recebeu Dapagliflozina apresentou resultados similares no desfecho primário em relação ao grupo controle (win-ratio 1,01; IC 95% 0,90 a 1,13; P = 0,89)

• A mortalidade em 28 dias foi de 35,5% no grupo dapagliflozina e 34,4% no grupo cuidado usual.

 

 

• Início de terapia de substituição renal ocorreu em 10,9% do grupo dapaglifozina e 15,1% do grupo controle

• Não foram observadas diferenças entre os grupos em relação aos dias livres de UTI, dias livres de hospital, dias livres de ventilação mecânica, dias livres de vasopressores e dias livres de diálise

• Eventos adversos ocorreram em frequência similar entre os grupos

Conclusões:

• O uso de Dapagliflozina em pacientes críticos com disfunção orgânica não resultou em melhores desfechos em comparação ao cuidado usual

Pontos Fortes: 

• Estudo randomizado e multicêntrico

• Estudo pragmático

• Validade alta para a população brasileira (22 centros no Brasil) 

Pontos Fracos:

• Estudo não cego, o que pode introduzir viés no manejo dos pacientes e observação dos resultados 

• Critério de inclusão bastante amplo. É possível que em subgrupos específicos de doentes críticos o resultado observado fosse diferente

• Desfecho composto. Apesar do uso do win ratio amenizar esse viés, ainda é um desfecho que une desfechos com pesos diferentes