Residente Colaborador:

Paula Marsillac

Pergunta:

• O controle intensivo da glicemia com sulfonilureia ou insulina em pacientes com diabetes tipo 2 é capaz de prevenir suas complicações micro e macrovasculares?

Background:

• Na época do estudo, as complicações macrovasculares do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) como infarto e AVC eram responsáveis por 59% das mortes nesse grupo de pacientes, entretanto, era desconhecido o efeito do tratamento intensivo do DM2 sobre essas complicações. Além disso, existiam preocupações de que as sulfonilureias poderiam aumentar a mortalidade cardiovascular em pacientes com DM2 e que altas concentrações de insulina poderiam aumentar a formação de placas de ateroma. Assim, foi realizado o estudo UKPDS 33, que comparou os efeitos do controle intensivo da glicemia com sulfonilureia ou insulina vs tratamento convencional (dieta apenas), com o objetivo de determinar se esse controle poderia prevenir complicações da doença e reduzir a morbimortalidade associada.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (23 centros no Reino Unido) 

• Aberto

• Randomização com proporção não balanceada (30% controle, 40% sulfonilureias, 30% insulina) 

• Após 3 meses de tratamento com dieta, os pacientes foram aleatoriamente designados para tratamento intensivo com insulina ou com uma sulfonilureia (clorpropamida, glibenclamida ou glipizida), ou tratamento convencional, que consistia apenas em dieta]

População:

• Pacientes com DM2 recém-diagnosticados incluídos entre 1977 e 1991

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 25–65 anos

• Diagnóstico recente de DM2

• Glicemia de jejum maior que 108 mg/dL em duas manhãs, com intervalo de 1–3 semanas.

Critérios de Exclusão:

• Cetonúria maior que 3 mmol/L

• Creatinina sérica maior que 175 μmol/L (1,97 md/dL)

• Infarto do miocárdio no ano anterior

• Angina ou insuficiência cardíaca atual

• Mais de um evento vascular importante

• Retinopatia com necessidade de tratamento a laser

• Hipertensão maligna

• Distúrbio endócrino não corrigido 

Intervenção:

• Controle intensivo: uso de sulfonilureias (clorpropamida, glibenclamida) ou insulina com objetivo de glicemia em jejum menor do que 108 mg/dL.

  • Nos pacientes tratados com insulina, o objetivo era atingir as glicemias pré-refeição entre 72 a 126 mg/dL. 

  • Continuaram a receber orientação nutricional.

Controle:

• Tratamento convencional com dieta

  • Se ocorresse hiperglicemia ou sintomas acentuados nesse grupo, os pacientes eram randomizados secundariamente para tratamento com sulfoniluréia ou terapia com insulina, com a opção adicional de metformina em pacientes com sobrepeso.

Desfechos:

• Desfecho primário: qualquer evento relacionado ao diabetes (morte súbita, morte por hiperglicemia ou hipoglicemia, IAM fatal ou não fatal, angina, IC, AVC, IRC, qualquer amputação, hemorragia vítrea, retinopatia com necessidade de fotocoagulação, cegueira ou extração de catarata)

• Desfecho secundário: desfecho composto de morte relacionada ao diabetes (morte por IAM ou AVC, doença vascular periférica, doença renal, hiperglicemia ou hipoglicemia e morte súbita); Mortalidade por todas as causas

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Idade média: 53,3 anos (desvio padrão de 8,6)

• Peso médio: 77,5 kg (desvio padrão de 15,5)

• Índice de massa corporal (IMC) médio: 27,5 kg/m²

• Pressão arterial média: 135/82 mmHg

• HbA1c inicial: 7,08%

• Glicemia de jejum média: 144 mg/dL

• Distribuição étnica: 81% caucasianos

Resultados:

• Ao longo de 10 anos, o grupo intensivo teve uma redução de 12% no risco de qualquer evento relacionado ao diabetes (p=0,029) e uma redução de 25% no risco de complicações microvasculares (p=0,0099), sem diferença significativa para complicações macrovasculares. 

• Após dez anos, a média HbA1c foi significativamente mais baixa no grupo intensivo (7,0%) comparado ao grupo convencional (7,9%) (p<0,0001).

• Houve maior incidência de hipoglicemia no grupo intensivo (p<0,001), especialmente no grupo insulina (1,8% por ano). 

• Pacientes do grupo intensivo apresentaram maior ganho de peso médio (2,9 kg, p<0,001).

Conclusões:

• O controle glicêmico intensivo com sulfonilureias ou insulina reduziu o risco de complicações microvasculares em pacientes com DM2. 

Pontos Fortes:

• Grande número de pacientes incluídos.

• Ensaio clínico randomizado e multicêntrico.

• Estudo pioneiro, que mudou o paradigma de tratamento do DM2.

Pontos Fracos:

• O acompanhamento de 10 anos é pouco tempo para avaliação de eventos macrovasculares. 

• Acompanhamento com ferramentas de controle glicêmico disponíveis na época: não havia avaliação com sensores, nem outros medicamentos mais novos, disponíveis atualmente.

• Incluiu poucos participantes de grupos étnicos não caucasianos.

• Foco apenas em tratamento medicamentoso, não considerando tratamento não farmacológico como dieta e atividade física, que são pilares do tratamento.

• Critérios de diagnóstico de diabetes não eram os mesmos que são utilizados atualmente.

Não houve exclusão adequada de pacientes com DM1, especialmente Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA), com dosagem de autoanticorpos.