Pergunta:

• O uso de heparina não fracionada em dose fixa ajustada pelo peso, administrada por via subcutânea, é tão eficaz e seguro quanto a heparina de baixo peso molecular para o tratamento do tromboembolismo venoso agudo?

Background:

• O tratamento inicial do tromboembolismo venoso em geral envolve o uso de heparina por 5 a 7 dias até que seja possível manter somente anticoagulantes orais. Classicamente, a heparina não fracionada (HNF) seria o tratamento de escolha, o qual vem sendo substituído após o advento da heparina de baixo peso molecular (HBPM), dada a facilidade posológica e o fato de não ser necessária a monitorização laboratorial. A administração de heparina não fracionada por via subcutânea poderia ser tão eficaz e segura quanto à heparina de baixo peso molecular, sem o inconveniente de necessitar de coletas de tempo de tromboplastina parcial ativada e com menor custo. Apesar de ser recomendada a monitorização laboratorial no caso da heparina endovenosa, tal medida não é amparada por evidências sólidas e é possível que uma dose ajustada por peso seja mais eficaz. Diante disso, foi realizado o estudo FIDO, visando comparar um esquema de heparina não fracionada subcutânea com dose ajustada por peso versus heparina de baixo peso molecular no tratamento de tromboembolismo venoso.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico multicêntrico (6 centros no Canadá e Nova Zelândia)

• Randomizado

• Estudo de não inferioridade

• Não cego

• Foi calculada que seria necessária uma amostra de 824 pacientes para ter 90% de poder para demonstrar uma margem absoluta de não inferioridade de 5% (aumento na taxa de recorrência de 6% para 11%), com erro alfa de 5% 

População:

• Pacientes com tromboembolismo venoso recém diagnosticado, incluídos de 1998 a 2004

Critérios de inclusão:

• Adultos (idade maior ou igual a 18 anos)

• Trombose venosa profunda nos membros inferiores ou tromboembolismo pulmonar recém diagnosticado

Principais critérios de exclusão:

• Contraindicação à terapia subcutânea (choque ou grande cirurgia)

• Sangramento ativo

• Expectativa de vida abaixo de 3 meses

• Já em uso de tratamento para o evento trombótico por mais de 48h

• Uso crônico de anticoagulação

• Gestação

• Creatinina acima de 2,3 mg/dL

Intervenção:

• Heparina não fracionada por via subcutânea, 333 U/kg como dose de ataque, seguida de 250 U/kg a cada 12/12h.

Controle:

• Heparina de baixo peso molecular (enoxaparina ou dalteparina), 100 UI/kg de 12/12h.

Outros tratamentos:

• O tratamento era mantido por no mínimo 5 dias ou até que o INR atingisse um valor acima de 2 por 48h (todos os pacientes recebiam terapia de longo prazo com varfarina).

Desfechos:

• Primário: recorrência do evento tromboembólico em 3 meses.

• Desfecho de segurança: ocorrência de sangramento maior em 10 dias após a randomização.

• Desfecho exploratório: dosagem de TTPA 6 horas após a dose de heparina no terceiro dia de tratamento. 

Características dos pacientes:

• Entre setembro de 1998 e fevereiro de 2004 foram incluídos 708 pacientes, sendo 355 pacientes no grupo HNF e 353 no grupo HBPM. O estudo foi interrompido precocemente devido a recrutamento lento e ocorrência do desfecho primário em uma incidência muito menor que o previsto. As características dos grupos foram similares no momento da randomização:

  • HNF x HBPM

  • Idade: 60 x 60 anos

  • Sexo feminino: 49% x 42%

  • Câncer em atividade: 17% x 15%

  • Trombose prévia: 11% x 10%

  • Tipo de evento tromboembólico

    • TVP: 81% x 81%

    • TEP: 19% x 19%

  • Pacientes internados: 29% x 34%

• A medicação do estudo foi usada por uma mediana de 6,3 dias no grupo HNF e 7,1 dias no grupo HBPM. Cerca de 70% dos pacientes fizeram todo o tratamento ambulatorialmente. 

Resultados:

• Em 3 meses ocorreu recorrência do evento tromboembólico em 3,8% do grupo heparina não fracionada e 3,4% do grupo heparina baixo peso molecular (diferença absoluta de 0,4%; IC 95% −2,6% a 3,3%; P =0,002 para não inferioridade).

• Nos primeiros 10 dias, a incidência de sangramento maior foi de 1,1% no grupo heparina não fracionada e 1,4% no grupo heparina baixo peso molecular  (diferença absoluta de −0,3%; IC 95% −2,3% a 1,7%).

• A mortalidade em 3 meses foi de 5,2% no grupo HNF e 6,3% no grupo HBPM.

• No grupo HNF, o TTPA medido no terceiro dia foi menor que 60 segundos em 39 pacientes, entre 60 e 85 segundos em 37 pacientes e maior que 85 segundos em 121 pacientes. 

Conclusões:

• Em pacientes com tromboembolismo venoso agudo, a administração subcutânea de heparina não fracionada, em dose fixa ajustada pelo peso, foi tão eficaz e segura quanto o uso de heparina de baixo peso molecular. 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico e randomizado: a realização do estudo em múltiplos centros no Canadá e na Nova Zelândia, com uma amostra diversificada, aumenta a validade externa e a generalização dos resultados.

• Pergunta clínica relevante: o estudo aborda uma questão prática importante na escolha do tratamento para tromboembolismo venoso, comparando a eficácia e segurança de duas formas de heparina.

• Avaliação independente dos desfechos: todos os desfechos clínicos foram avaliados por um comitê independente e cego para as alocações de tratamento, garantindo imparcialidade e rigor na interpretação dos resultados.

Pontos Fracos:

• Interrupção precoce do estudo: o estudo foi interrompido antes de atingir a amostra final prevista, devido ao recrutamento lento e à incidência de tromboembolismo recorrente ser muito menor do que o esperado. Isso pode ter reduzido o poder estatístico do estudo para detectar pequenas diferenças entre os grupos.

• Relevância reduzida com novos tratamentos: com o advento dos novos anticoagulantes orais, os resultados deste estudo têm menor relevância na prática clínica atual. 

• Exclusão de pacientes renais crônicos: a população que poderia mais se beneficiar da intervenção com heparina não fracionada subcutânea, como pacientes com insuficiência renal crônica, foi excluída do estudo.