Pergunta: 

A terapia tripla com DMARDs orais é tão eficaz quanto a combinação de etanercept com metotrexato no tratamento da artrite reumatoide precoce e agressiva?

Background:

Na época da publicação deste estudo, já haviam sido aprovados cinco imunobiológicos para a artrite reumatoide (AR), porém ainda não havia sido comparada a  eficácia com a terapia combinada de medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCDs), principalmente com a terapia tripla na artrite inicial em ensaios clínicos randomizados. O que já era sabido é que a terapia combinada na artrite inicial reduzia, proporcionalmente, a incapacidade. Portanto, o estudo TEAR é relevante ao trazer evidências do uso do metotrexato e a terapia combinada como pilares do tratamento da AR.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Duplo-cego

• Multicêntrico (vários centros nos EUA)

• Design fatorial 2x2, com quatro braços de tratamento

  • Início com MTX associado etanercept (grupo IME);

  • Início com terapia tripla (MTX, sulfassalazina, hidroxicloroquina)(grupo ITT);

  • Escalonamento de MTX para MTX mais etanercept ou (grupo EME);

  • Escalonamento de MTX para terapia tripla ( grupo ETT)

• Duração do estudo: 102 semanas

População: 

Pacientes com artrite reumatoide (AR) precoce e agressiva em atividade de doença

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico de artrite reumatoide há menos de 3 anos

• Idade ≥ 18 anos

• Pelo menos 4 articulações edemaciadas e 4 dolorosas na avaliação de 28 articulações

• Positividade para fator reumatoide (FR) ou anticorpos anti-CCP, ou presença de erosões articulares visíveis em radiografias

Critérios de Exclusão:

• Uso prévio de terapia biológica

• Recebimento de injeções de corticosteroides nas 4 semanas anteriores ao início do estudo

• História de infecção grave recente

• Contraindicações para o uso dos medicamentos estudados

Intervenção:

• Grupo 1: terapia combinada imediata com etanercept 50 mg subcutâneo semanal + metotrexato 20 mg/semana.

• Grupo 2: terapia tripla imediata com metotrexato 20 mg/semana, sulfassalazina 2 g/dia e hidroxicloroquina 400 mg/dia.

• Grupo 3: metotrexato inicial com escalonamento para etanercept + metotrexato (se DAS28-ESR ≥ 3,2 na semana 24).

• Grupo 4: metotrexato inicial com escalonamento para sulfassalazina + hidroxicloroquina (se DAS28-ESR ≥ 3,2 na semana 24)​.

Controle:

Placebos correspondentes (orais ou injetáveis) foram usados em todos os braços de tratamento.

Outros Tratamentos e Definições:

Uso de ácido fólico e desmame de corticosteroides conforme necessário.

Desfechos:

Primário: DAS28-ESR entre as semanas 48 e 102.

Secundários: ACR20, ACR50, ACR70, incapacidade física, progressão radiográfica e qualidade de vida.

Características dos Pacientes:

• 755 pacientes. Os grupos eram homogêneos.

• Média de idade: 48,6 a 50,7 anos nos diferentes grupos

• Feminino: 69% a 76,5% nos diferentes grupos

• Raça: Predominantemente caucasiana (77,1% a 85,5%)

• Duração média da doença: 2,9 a 4,5 meses​.

Resultados:

• Não houve diferenças significativas entre os 4 grupos de tratamento no DAS28VHS, entre as semanas 48 e 102 (P ≥ 0,28), pelo medicamento recebido (para MTX mais etanercept versus terapia tripla, P ≥ 0,48), ou regime de tratamento (para terapia imediata versus escalonada, P ≥ 0,55).

• Não houve diferenças entre os 4 braços de tratamento na proporção que atingiu a remissão do DAS28-VHS

  • 56,6% no grupo 1 IME;

  • 59,1% no grupo ITT;

  • 52,9% no grupo EME;

  • 56,5% no grupo ETT;

• Os 2 grupos de tratamento combinado inicial demonstraram uma redução maior no DAS28-VHS na semana 24, em comparação com os grupos de escalonamento (3,6 versus 4,2; P ≤ 0,0001).

• No entanto, os grupos 3 (EME) e 4 (ETT) mostraram redução no DAS28VHS médio até a semana 36, e na semana 48, o DAS28-VHS médio foi semelhante em todos os grupos.

• Na semana 24, 28% dos participantes que estavam inicialmente nos grupos com monoterapia com MTX apresentaram um DAS28-VHS de ≤ 3,2 e, portanto, escalonaram para etanercept ativo ou SSZ mais HCQ. Em comparação, 41% do grupo 1 (IME) e 43% do grupo 2 (ITT) apresentaram um DAS28-VHS de ≤ 3,2 até a semana 24.

• Além disso, todos os grupos demonstraram melhora na qualidade de vida (M-HAQ). 

• O uso de corticoide, a segurança e tolerância também foram semelhantes (p = 0,13).

• O número de pacientes que interromperam o tratamento foi semelhante entre os grupos, com 67,9% dos pacientes completando os 2 anos de seguimento.

• A progressão radiográfica foi semelhante entre os grupos de tratamento. No entanto, os pacientes que utilizaram etanercept, em combinação com metotrexato, apresentaram uma menor progressão radiográfica em comparação aos pacientes que receberam a terapia tripla oral (0.64 versus 1.69; p = 0.047)

Conclusões:

A terapia tripla com DMARDs orais é comparável à combinação de etanercept com metotrexato para controle da AR precoce e agressiva ao longo de 2 anos na AR precoce e agressiva.

Pontos Fortes:

• Estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com duração de 2 anos, proporcionando resultados robustos e confiáveis.

• Maior estudo realizado até hoje para avaliar a eficácia de terapias combinadas com imunobiológicos na artrite reumatoide, o que amplia significativamente o entendimento sobre essas abordagens terapêuticas.

• Protocolo de tratamento rigoroso e bem definido, incluindo o uso de corticoides, o que assegura a consistência na aplicação das intervenções e facilita a replicação dos resultados.

Pontos Fracos:

• Perda de seguimento superior a 20% nos grupos ao final dos 2 anos de estudo, o que pode ter impactado a representatividade e validade dos resultados.

• Pequena proporção de pacientes com artrite reumatoide soronegativa, limitando a generalização dos achados para essa subpopulação.

• A definição de artrite inicial na época do estudo era mais ampla, incluindo pacientes com até 3 anos de diagnóstico, enquanto as definições atuais são mais restritas, considerando apenas 6 a 12 meses de início da doença, o que se alinha melhor com os objetivos atuais de diagnóstico e tratamento precoce da AR.

• A dose máxima de metotrexato utilizada foi de 20 mg por semana, o que pode não refletir as doses mais elevadas atualmente recomendadas para otimização do tratamento.