Residente Colaborador:

Lucille Carstens

Racional:

• Prolactinomas são os adenomas hipofisários mais comuns, correspondendo a cerca de 50% dos casos. Afetam principalmente mulheres entre 25 e 44 anos, sendo mais frequentes até 10 vezes em relação aos homens. Microprolactinomas (< 10 mm) têm menor risco de crescimento significativo a longo prazo. Já os macroprolactinomas (≥ 10 mm) têm um prognóstico clínico diferente, especialmente em homens, necessitando de monitoramento mais rigoroso.

• Atualizações recentes sobre prolactinomas foram incluídas nas diretrizes da Pituitary Society (2023), que visam melhorar o diagnóstico e tratamento baseados em novas evidências, como o impacto dos agonistas dopaminérgicos e a evolução da cirurgia. Neste texto abordaremos o tratamento de adenomas hipofisários secretores de prolactina agressivos e resistentes, além de situações especiais.

• As recomendações são baseadas em evidências classificadas como muito baixas (opinião de especialistas ou pequenos estudos não controlados), baixas (séries de estudos pequenos não controlados), moderadas (grandes estudos não controlados ou metanálises) e altas (estudos controlados ou grandes séries com seguimento adequado). Recomendações fracas se baseiam em evidências de qualidade baixa ou muito baixa, enquanto fortes se baseiam em evidências moderadas ou altas.

Recomendações:

Definição:

• Prolactinomas agressivos são adenomas hipofisários com crescimento rápido e invasão significativa, identificados por crescimento persistente, apesar de doses máximas de AD (cabergolina ou bromocriptina). 

• Exames de imagem (como ressonância magnética) indicam comprometimento de estruturas vizinhas (como os seios cavernosos, quiasma óptico ou base do crânio). Já os marcadores histológicos têm índice proliferativo elevado, o que prediz o comportamento agressivo do tumor (evidência forte).

• Prolactinomas resistentes ao tratamento clínico são aqueles em que não há  normalização dos níveis séricos de prolactina ou a ausência de redução relevante da massa tumoral (redução de ≥30% no diâmetro máximo) com tratamento com doses padrão de agonistas dopaminérgicos (7,5–10 mg por dia de bromocriptina ou 2,0 mg por semana de cabergolina) por pelo menos 6 meses.

• Discordância clínica entre os níveis séricos de prolactina e o tamanho da massa tumoral, acompanhada de sintomas neurológicos como cefaléia, dor lombar ou disfunções visuais, sugere a possibilidade de carcinoma hipofisário.

• O aumento dos níveis séricos de prolactina em um indivíduo com prolactinoma previamente bem controlado por cabergolina pode indicar o desenvolvimento de um adenoma agressivo e, muito raramente, de um carcinoma (evidência fraca).

Monitoramento e Acompanhamento:

• Pacientes com prolactinomas agressivos devem ser acompanhados com:

  • Exames de imagem frequentes (RM) para monitorar a evolução do tumor e avaliar a resposta ao tratamento.

  • Monitoramento dos níveis de prolactina para avaliar o controle bioquímico do tumor.

• Tratamento:

• Nem todos os pacientes com resistência necessitam de uma mudança no tratamento. A continuidade do agonista dopaminérgico é uma boa opção, por exemplo, em pacientes sem efeitos de massa tumoral, nos quais a redução do tumor não é necessária devido à localização, ou em pacientes com macroprolactinomas, nos quais o adenoma está controlado, mas o hipogonadismo persiste devido à hiperprolactinemia persistente, o que pode ser abordado com reposição de hormônios sexuais.

• Pacientes com resistência ou intolerância a outros agentes dopaminérgicos devem realizar troca para cabergolina. (evidência forte).

• Temozolomida:

  • Para prolactinomas agressivos, com crescimento persistente documentado apesar de tratamento com todas modalidades terapêuticas, que não respondem ao tratamento com agonistas da dopamina, o quimioterápico temozolomida é indicado (evidência forte).

  • A resposta ao tratamento deve ser avaliada após 3 meses, e o tratamento deve ser continuado por pelo menos 6 meses em pacientes que apresentam resposta positiva.

• Inibidores de Checkpoint Imunológico:

  • Quando a temozolomida falha, os inibidores de checkpoint imunológico são considerados uma nova opção terapêutica. Eles ajudam a estimular o sistema imunológico a reconhecer e atacar as células tumorais.

• Cirurgia: É indicada para casos de apoplexia, fístula liquórica ou prolactinomas gigantes não responsivos ao tratamento clínico.

Situações Especiais

Prolactinomas Gigantes:

• Prolactinomas com diâmetro > 40 mm e níveis de prolactina > 1.000 ng/mL são classificados como prolactinomas gigantes.

• O tratamento primário é com agonistas da dopamina, mas a cirurgia deve ser considerada em casos de:

  • Apoplexia tumoral (hemorragia dentro do tumor).

  • Fístula liquórica (fuga de líquido cefalorraquidiano).

  • Resistência à terapia medicamentosa.

Prolactinomas Císticos:

• Prolactinomas que apresentam características císticas devem ser tratados com agonistas da dopamina e monitorados com ressonância magnética (RM) a cada 6 meses para avaliar a resposta e comportamento do tumor.

Carcinoma Hipofisário:

• Nos casos raros em que há metástases ou disseminação para outras áreas do corpo, o prolactinoma pode ser classificado como carcinoma hipofisário.

• O tratamento requer uma abordagem mais agressiva, combinando quimioterapia (com temozolomida) e radioterapia, com possível inclusão de terapias experimentais como inibidores imunológicos.

Resumo do Tratamento

1. Diagnóstico:

   • Prolactinomas agressivos são identificados por crescimento rápido, invasão em exames de imagem e presença de marcadores histológicos de proliferação.

   • Prolactinomas gigantes (> 40 mm) apresentam maiores desafios e podem necessitar de intervenção cirúrgica.

2. Tratamento:

   • Temozolomida: primeira linha de tratamento quimioterápico para prolactinomas agressivos, sem resposta a agonistas dopaminérgicos. Avaliar a resposta após 3 meses e continuar por 6 meses em pacientes responsivos.

   • Inibidores de Checkpoint Imunológico: alternativa para falhas de temozolomida.

   • Cirurgia: indicada para casos de apoplexia, fístula liquórica ou prolactinomas gigantes não responsivos ao tratamento clínico.

3. Monitoramento:

Monitoramento frequente com ressonância magnética e controle dos níveis séricos de prolactina para avaliar a resposta ao tratamento e a evolução do tumor.